炎症性肠病的临床、内镜和病理特征分析*

崔秀秀 徐萍萍# 徐五琴 王文军 奚卫珍 汪玉兰 何池义 韩 真#

皖南医学院附属弋矶山医院消化内科1(241000) 病理科2

炎症性肠病的临床、内镜和病理特征分析*

崔秀秀1徐萍萍1#徐五琴2王文军2奚卫珍1汪玉兰1何池义1韩 真1#

皖南医学院附属弋矶山医院消化内科1(241000)病理科2

炎症性肠病(IBD)是一种累及胃肠道的慢性炎性疾病，其诊断需结合临床表现、内镜和组织病理学结果。目的探讨IBD的临床特征、内镜表现和病理特征。方法回顾性分析2010年1月—2017年4月皖南医学院附属弋矶山医院99例IBD患者[包括61例溃疡性结肠炎(UC)和38例克罗恩病(CD)患者]的临床特征、内镜表现和病理特征。结果与CD患者相比，UC患者的年龄明显增高，腹泻、血便发生率升高(P<0.05)，腹部包块发生率降低(P=0.015)。UC以全结肠型多见，CD以回结肠型多见；UC组接受5-氨基水杨酸(5-ASA)治疗的比例高于CD患者(90.2%对71.1%，P=0.014)。2例UC患者内镜下显示黏膜缓解，CD患者为3例。UC组织病理学可见隐窝分支(57.1%)、隐窝扭曲(76.2%)、隐窝萎缩(54.8%)、隐窝不规则(28.6%)。78.9%的CD患者可见溃疡，炎症浸润程度较重，以淋巴细胞和浆细胞浸润为主，非干酪样肉芽肿检出率为15.8%。结论UC患者确诊年龄较大，以腹泻和血便为主要表现，5-ASA为主要治疗药物之一，内镜下有不同程度的黏膜出血和溃疡，组织病理学以隐窝结构改变和炎症浸润为主。CD患者病变为节段性病灶，组织病理学表现以淋巴细胞和浆细胞浸润为主的慢性炎症，部分可见非干酪样肉芽肿。

结肠炎， 溃疡性； Crohn病； 组织学； 治疗

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种病因尚不十分明确的肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn’s disease, CD)，其诊断需结合临床表现、内镜、影像、病理等结果综合评价[1-3]。目前研究发现UC主要为黏膜和黏膜下层炎，而CD则为全层炎；组织病理学标本多来自于内镜下活检，但取材深度不能完全到达肌层，故对IBD的诊断，特别是CD的诊断增加了难度。

随着对IBD发病机制和治疗研究的深入，以及以英夫利西单抗为代表的多种生物制剂的应用，对治疗效果的评价从最初的临床症状缓解，到内镜下黏膜愈合缓解以及生物学指标(如CRP、粪钙卫蛋白等)缓解，逐渐提出了深度缓解(deep remission)的概念[4]，其定义为临床症状缓解和内镜下黏膜愈合。研究发现内镜下黏膜缓解与延长临床缓解时间、降低再次住院率和降低结肠切除率密切相关，同时对预测疾病复发具有重要意义[5-6]。但目前认为内镜下缓解与组织学缓解仍存在很大差异，部分内镜下缓解的患者，其组织病理学检查仍发现持续的炎症。持续组织学炎症会增加疾病复发率、再次住院率、结肠切除率和结肠肿瘤发生率[7-9]。因此，目前将内镜下黏膜缓解和显微镜下黏膜缓解结合，提出了IBD更高的治疗目标，即完全缓解(complete remission)。

但目前关于IBD完全缓解的研究报道仍较少见，也缺乏统一的组织学评分标准。对于内镜下黏膜缓解的患者，其组织学是否亦达到缓解，以及内镜下表现与组织学表现之间的关系，上述问题的研究结论不一。本研究通过回顾性分析IBD患者的临床病理资料，旨在探究CD和UC的组织病理学特点，以及与内镜下表现的相关性，为今后IBD治疗的监测、预后的评估以及最终实现完全缓解提供一定的帮助。

对象与方法

一、研究对象

收集2010年1月—2017年4月皖南医学院附属弋矶山医院消化内科随访的IBD患者(包括CD和UC患者)，诊断标准参照《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年·广州)》[1]，由两位从事IBD专业的消化科医师分析筛选，将符合诊断的患者纳入研究。

二、研究方法

通过问卷、随访记录和既往病史回顾，收集IBD患者临床资料，包括基本信息、主诉、家族史、内镜下表现、病理结果、实验室检查、药物治疗等。对所有诊断为IBD的切片重新观察(活检标本用4%甲醛溶液固定，石蜡包埋，常规制片)。按照系统化诊断方法进行评估，切片由两位经验丰富的病理医师依据《中国炎症性肠病组织病理诊断共识意见》[10]进行同时阅片。

UC内镜下分级标准参照Mayo评分[11]：0分为黏膜正常；1分为轻度病变(轻度红肿、血管纹理模糊、质脆)，黏膜充血、血管模糊；2分为中度病变(明显红肿、血管纹理消失、易脆、糜烂)，黏膜有接触性出血；3分为重度病变(自发性出血、溃疡形成)，黏膜有自发性出血；0～1分为内镜下缓解。CD内镜下SES-CD评分标准[12]：根据溃疡直径、溃疡面积百分比、炎症病变侵犯肠段面积百分比、肠管狭窄情况、受累肠段数目进行评分，评分<2分为内镜下缓解，3～6分为轻度炎症，7～15分为中度炎症，>16 分为重度炎症。

组织病理学评估参照《中国炎症性肠病组织病理诊断共识意见》[10]进行。

三、统计学分析

结 果

一、一般资料

共99例IBD患者纳入本研究，其中男50例，女49例；CD患者38例，男女之比为1.53∶1，平均年龄为(33.05±15.60)岁；UC患者61例，男女之比为0.79∶1，平均年龄为(44.62±14.16)岁。UC组的年龄较CD组增高(P<0.001)，肠道手术史显著降低(P=0.014)，两组其他临床特征如性别构成、IBD家族史、肠外表现等无明显差异(表1)。

二、临床表现

UC患者临床表现主要为腹泻(86.9%)、血便(70.5%)、腹痛(45.9%)，全身症状包括发热和贫血。CD患者以腹泻(65.8%)和腹痛(63.2%)多见，血便较少见。UC组腹泻和血便发生率明显高于CD组(P=0.013，P=0.000)，而腹部包块发生率明显降低(P=0.015)(表2)。

表1 CD和UC患者的一般资料

表2 CD和UC患者的临床表现n (%)

三、病变特征

根据蒙特利尔分型，38例CD患者中2例(5.3%)为A1型(≤16岁)，25例(65.8%)为A2型(17～40岁)，11例(28.9%)为A3型(>40岁)；病变范围为L1型(回肠末端型)13例(34.2%)，L2型(结肠型)5例(13.2%)，L3型(回结肠型)16例(42.1%)，L4型(上消化道型)1例(2.6%)，L5型(回肠末端+上消化道型)1例(2.6%)，L7型(回结肠+上消化道型)2例(5.3%)；疾病行为为B1型(非狭窄非穿透型)24例(63.2%)，B2型(狭窄型)13例(34.2%)，B3型(穿透型)1例(2.6%)；7例(18.4%)合并肛周病变。

61例UC患者中，E1型(直肠型)4例(6.6%)，E2型(左半结肠型)23例(37.7%)，E3型(全结肠型)34例(55.7%)。

四、治疗方案

UC患者治疗方案以5-ASA为主(90.2%)，CD患者的治疗以5-ASA(71.1%)和糖皮质激素(44.7%)为主。接受5-ASA治疗的UC患者比例明显高于CD患者(P=0.014)(表3)。

表3 CD和UC患者治疗药物比较n (%)

五、内镜下评价

58例IBD患者共行78次结肠镜检查，其中29例UC患者行42次结肠镜检查，29例CD患者行36次结肠镜检查。UC患者的Mayo评分为(2.62±0.58)分，其中1分2例(4.8%)，2分12例(28.6%)，3分28例(66.7%)；CD患者的SES-CD评分为(6.97±3.59)分，其中缓解3例(8.3%)，轻度炎症17例(47.2%)，中度炎症16例(44.4%)。

23例累及结肠的CD患者中，内镜下表现为结肠节段性病变，其中10例累及全结肠，其余13例均不同程度累及2～3个肠段。16例(69.6%)直肠受累，这与UC病变基本累及直肠的倒灌性肠炎有所区别。CD内镜下表现以纵行溃疡和肠腔狭窄为主，部分可见鹅卵石样改变；而UC主要可见黏膜血管纹理改变、部分糜烂、浅溃疡形成，病程较长者可出现类息肉样改变。

六、组织学评价

29例(69.0%)UC活检取材深度达黏膜肌层，5例(11.9%)达黏膜下层，无一例取材至肌层。UC隐窝结构异常主要表现为隐窝分支(57.1%)、隐窝扭曲(76.2%)、隐窝萎缩(54.8%)、隐窝不规则(28.6%)；10例(23.8%)有隐窝炎，8例(19.0%)隐窝脓肿；上皮异常主要表现为黏液分泌减少(64.3%)，Paneth细胞化生较少见；所有UC均有不同程度的炎症浸润，其中绝大部分为弥漫性炎(92.9%)，炎症浸润深度主要侵及黏膜层和黏膜肌层，黏膜下层较少，炎症多为中-重度，浸润细胞主要为淋巴细胞和浆细胞，部分合并中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润；基底部可见浆细胞增多(21.4%)和淋巴细胞聚集(59.5%)。8例因取材深度较浅未能进行评估。12例伴有间质改变。

CD患者36次结肠镜检查共取得38例活检标本，均取材于黏膜肌层和黏膜下层，未达肌层和浆膜层；隐窝结构异常主要表现为隐窝分支(44.7%)、隐窝扭曲(89.5%)和隐窝缩短(10.5%)，无隐窝脓肿；30例(78.9%)标本可见溃疡，主要为阿弗他溃疡，仅2例可见裂隙状溃疡；炎症浸润主要为局灶浸润，黏膜层、黏膜下层、黏膜肌层均有不同程度的浸润，且主要为重度炎症(78.9%)，浸润细胞包括浆细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞；6例(15.8%)发现非干酪样肉芽肿，多位于黏膜层和黏膜下层，直径1～4 mm；间质改变主要为淋巴管扩张、神经节细胞增生、神经周围炎、肌层肥大，部分可见血管周围炎，但未见幽门腺化生。8例标本取材于回肠末端，部分小肠绒毛周围有炎性细胞，小肠绒毛缩短，但形态基本正常，无明显小肠绒毛缺失等改变(图1)。

讨 论

目前提出在达到深度缓解即临床缓解和内镜缓解的基础上，将组织学缓解纳入IBD的疗效评价系统中，但尚未将组织学缓解正式纳入IBD诊断治疗共识意见和临床试验研究终点中，这主要是由于目前仍无统一的组织学评价标准[13]。自Truelove首次描述UC的临床、内镜和组织学表现以来[14]，出现了多个评价体系，包括Truelove[15]以及目前使用最广泛的Riley评分[16]和Geboes评分[17]，其中Riley评分包括六个特征：急性炎症浸润、隐窝脓肿、黏液减少、上皮完整性、慢性炎性浸润和隐窝结构异常。Geboes评分包括五个方面：结构改变、慢性炎性细胞浸润、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润程度、隐窝破坏、糜烂和溃疡。但这些评分标准均存在不足，如Riley评分每个特征的标准并未提供，评分存在主观性；而Geboes评分的慢性炎症以及嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润程度亦未提供客观的定量指标；且这些标准未涉及基底部浆细胞聚集增多这一现象。因此，这些评价标准并不能较准确全面地反映UC组织病理学改变。

A：UC患者隐窝脓肿(×100)；B：UC患者隐窝结构扭曲(×40)；C：CD患者黏膜层大量炎性细胞浸润和溃疡形成(×100)；D：CD患者非干酪样肉芽肿(×100)；E：CD患者神经节细胞增生(×200)；F：CD患者黏膜肌增厚(×100)；G：CD患者裂隙状溃疡(×100)；H：CD患者回末小肠绒毛轻度萎缩，部分周围炎性细胞浸润(×40)；I：CD患者血管周围炎(×200)

图1本组IBD患者的组织病理学结果(HE染色)

目前使用较多的CD组织病理学评分标准为结肠/回肠组织疾病活动度评分，该评分系统主要包括上皮损伤、结构改变、单核细胞和多核细胞浸润、糜烂溃疡和肉芽肿的存在[18]。但CD病变为非连续性，取材可能存在偏倚，导致评分并不能较准确全面地反映疾病组织学的改变。而多点取材、多节段评价增加了操作难度和经济负担，故目前尚无统一的评价CD组织学改变的体系。

有鉴于此，2014年我国发布了《中国炎症性肠病组织病理诊断共识意见》，对标本的取材、诊断、鉴别诊断等提出了标准，有助于IBD的诊断[10]。本研究以该指南为标准，对确诊的IBD患者内镜下活检切片进行重新阅片，发现UC组织学变化以隐窝结构改变和黏膜炎性浸润为主，部分有不同程度隐窝炎和隐窝脓肿；CD主要表现为节段性炎性浸润，淋巴细胞和浆细胞浸润多见，可见裂隙状溃疡，非干酪样肉芽肿的检出率仅为15.8%，与其他报道的15%～65%的CD肉芽肿检出率相符[19-22]。本研究检出率偏低，可能与内镜下标本取材深度主要为黏膜肌层和黏膜下层，未及肌层和浆膜层有关，这与手术过程中深达浆膜层的标本有所差异。此外，本研究取材标本多为病变部位及其周围，并未严格按照每个节段肠道分别取材，因此可能存在取材偏倚。

目前发现组织学评分与内镜下评分存在一定的相关性，组织学缓解与疾病临床缓解、并发症的发生相关，甚至可能有助于预测疾病的早期复发。Lemmens等[23]的研究发现，UC患者内镜下评分与组织学评分相关，但即使内镜下评分为轻度的患者中，仍可见组织学病变，说明显微镜下病变程度可能较内镜下病变更严重。另一项大样本研究[7]评价了处于临床缓解期的UC患者的内镜和组织学指标，发现Geboes评分>3.1分者的血清CRP水平较高。另一项随访时间较长(6年)的研究[24]发现UC的内镜缓解与组织学缓解的相关性呈中等，24%已达到内镜下缓解的患者仍存在组织学炎症，组织学缓解与内镜下黏膜缓解仍存在差异，且组织学缓解能更好地预测激素减少的剂量以及疾病重症发作的住院率。Molander等[4]的研究亦发现，25%的内镜下缓解的CD患者仍存在组织学炎症。本研究为回顾性分析，CD患者未能多节段多部位取材，未能行定量分析，从而评估组织学评分与内镜下评分的相关性。在今后的研究中，需进一步设计前瞻性研究，对CD患者行肠道多节段、多部位取材分析，同时将生物学指标(如ESR、CRP)也纳入研究分析，并延长随访时间，观察组织学改变是否可预测疾病复发和预后，有助于IBD的监测和治疗。

综上所述，UC患者确诊年龄较大，以腹泻和血便为主要表现，5-ASA为主要治疗药物之一，内镜下有不同程度的黏膜出血和溃疡，组织病理学以隐窝结构改变和炎症浸润为主；CD患者病变为节段性病灶，组织病理学表现为以淋巴细胞和浆细胞浸润为主的慢性炎症，部分可见非干酪样肉芽肿。今后应行进一步前瞻性研究，分析内镜缓解与组织学缓解的相关性，以达到IBD治疗完全缓解的目的，指导临床治疗和评价预后。

1 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组. 炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年·广州)[J]. 胃肠病学, 2012, 17 (12): 763-781.

2 Van Assche G, Dignass A, Panes J, et al; European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO). The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: Definitions and diagnosis[J]. J Crohns Colitis, 2010, 4 (1): 7-27.

3 Magro F, Gionchetti P, Eliakim R, et al; European Crohn’s and Colitis Organisation [ECCO]. Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 1: Definitions, Diagnosis, Extra-intestinal Manifestations, Pregnancy, Cancer Surveillance, Surgery, and Ileo-anal Pouch Disorders[J]. J Crohns Colitis, 2017, 11 (6): 649-670.

4 Molander P, Sipponen T, Kemppainen H, et al. Achievement of deep remission during scheduled maintenance therapy with TNFα-blocking agents in IBD[J]. J Crohns Colitis, 2013, 7 (9): 730-735.

5 Baert F, Moortgat L, Van Assche G, et al; Belgian Inflammatory Bowel Disease Research Group; North-Holland Gut Club. Mucosal healing predicts sustained clinical remission in patients with early-stage Crohn’s disease[J]. Gastroenterology, 2010, 138 (2): 463-468.

6 Colombel JF, Rutgeerts P, Reinisch W, et al. Early mucosal healing with infliximab is associated with improved long-term clinical outcomes in ulcerative colitis[J]. Gastroenterology, 2011, 141 (4): 1194-1201.

7 Rosenberg L, Nanda KS, Zenlea T, et al. Histologic markers of inflammation in patients with ulcerative colitis in clinical remission[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, 11 (8): 991-996.

8 Gupta RB, Harpaz N, Itzkowitz S, et al. Histologic inflammation is a risk factor for progression to colorectal neoplasia in ulcerative colitis: a cohort study[J]. Gastroenterology, 2007, 133 (4): 1099-1105.

9 Hefti MM, Chessin DB, Harpaz NH, et al. Severity of inflammation as a predictor of colectomy in patients with chronic ulcerative colitis[J]. Dis Colon Rectum, 2009, 52 (2): 193-197.

10 中华医学会病理学分会消化病理学组筹备组; 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组. 中国炎症性肠病组织病理诊断共识意见[J]. 中华病理学杂志, 2014, 43 (4): 268-274.

11 Schroeder KW, Tremaine WJ, Ilstrup DM. Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized study[J]. N Engl J Med, 1987, 317 (26): 1625-1629.

12 Daperno M, D’Haens G, Van Assche G, et al. Development and validation of a new, simplified endoscopic activity score for Crohn’s disease: the SES-CD[J]. Gastrointest Endosc, 2004, 60 (4): 505-512.

13 Bryant RV, Winer S, Travis SP, et al. Systematic review: histological remission in inflammatory bowel disease. Is ‘complete’ remission the new treatment paradigm? An IOIBD initiative[J]. J Crohns Colitis, 2014, 8 (12): 1582-1597.

14 Truelove SC, Hambling MH. Treatment of ulcerative colitis with local hydrocortisone hemisuccinate sodium; a report on a controlled therapeutic trial[J]. Br Med J, 1958, 2 (5104): 1072-1077.

15 Truelove SC, Richards WC. Biopsy studies in ulcerative colitis[J]. Br Med J, 1956, 1 (4979): 1315-1318.

16 Riley SA, Mani V, Goodman MJ, et al. Microscopic activity in ulcerative colitis: what does it mean? [J]. Gut, 1991, 32 (2): 174-178.

17 Geboes K, Riddell R, Ost A, et al. A reproducible grading scale for histological assessment of inflammation in ulcerative colitis[J]. Gut, 2000, 47 (3): 404-409.

18 D’Haens GR, Geboes K, Peeters M, et al. Early lesions of recurrent Crohn’s disease caused by infusion of intestinal contents in excluded ileum[J]. Gastroenterology, 1998, 114 (2): 262-267.

19 Tanaka M, Riddell RH. The pathological diagnosis and differential diagnosis of Crohn’s disease[J]. Hepato-gastroenterology, 1990, 37 (1): 18-31.

20 Heresbach D, Alexandre JL, Branger B, et al; ABERMAD (Association Bretonne d’Etude et de Recherche sur les Maladies de l’Appareil Digestif). Frequency and significance of granulomas in a cohort of incident cases of Crohn’s disease[J]. Gut, 2005, 54 (2): 215-222.

21 Ye Z, Lin Y, Cao Q, et al. Granulomas as the Most Useful Histopathological Feature in Distinguishing between Crohn’s Disease and Intestinal Tuberculosis in Endoscopic Biopsy Specimens[J]. Medicine (Baltimore), 2015, 94 (49): e2157.

22 De Matos V, Russo PA, Cohen AB, et al. Frequency and clinical correlations of granulomas in children with Crohn disease[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2008, 46 (4): 392-398.

23 Lemmens B, Arijs I, Van Assche G, et al. Correlation between the endoscopic and histologic score in assessing the activity of ulcerative colitis[J]. Inflamm Bowel Dis, 2013, 19 (6): 1194-1201.

24 Bryant RV, Burger DC, Delo J, et al. Beyond endoscopic mucosal healing in UC: histological remission better predicts corticosteroid use and hospitalisation over 6 years of follow-up[J]. Gut, 2016, 65 (3): 408-414.

AnalysisofClinical,EndoscopicandPathologicalCharacteristicsofInflammatoryBowelDisease

CUIXiuxiu1,XUPingping1,XUWuqin2,WANGWenjun2,XIWeizhen1,WANGYulan1,HEChiyi1,HANZhen1.

1DepartmentofGastroenterology,2DepartmentofPathology,YijishanHospital,WannanMedicalCollege,Wuhu,AnhuiProvince(241000)

Co-correspondencetoXU Pingping, Email: xupingpingapple@sina.cn; HAN Zhen, Email: hanzhen1028@hotmail.com

Background: Inflammatory bowel disease (IBD) is a group of chronic gastrointestinal inflammatory disease and its diagnosis depends on analysis of clinical, endoscopic and pathological characteristics.AimsTo analyze the clinical, endoscopic and pathological characteristics of IBD.MethodsClinical, endoscopic and pathological characteristics of 99 patients with IBD [including 61 ulcerative colitis (UC) and 38 Crohn’s disease (CD)] from January 2010 to April 2017 at Yijishan Hospital were retrospectively analyzed.ResultsCompared with CD patients, age in UC patients was significantly increased, incidences of diarrhea, bloody stool were significantly increased while incidence of abdominal mass was significantly decreased (P<0.05). Extensive type UC and ileocolonic type CD were common. Proportion of patients

5-aminosalicylic acid (5-ASA) was significantly higher in UC than in CD (90.2%vs. 71.1%,P=0.014). Two UC patients achieved remission shown by endoscopy, and endoscopic remission achieved in 3 CD patients. The main pathological features of UC were cryptic branching (57.1%), cryptic twisting (76.2%), cryptic atrophy (54.8%) and cryptic irregularity (28.6%). Ulcer was seen in 78.9% of CD patients with active chronic inflammation (mainly lymphocyte and plasmocyte infiltration), and the detection rate of non-caseating granuloma was 15.8%.ConclusionsUC patients are characterized with older age, diarrhea, bloody stool and higher administration rate of 5-ASA, and the endoscopic features were mucosal bleeding and ulcers. Pathological characteristics of UC were mainly cryptic architectural change and inflammatory infiltration, while those of CD were mainly segmental lesions and chronic inflammation with lymphocyte and plasmocyte infiltration and some with non-caseating granuloma.

Colitis, Ulcerative; Crohn Disease; Histology; Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.12.007

皖南医学院重点科研项目培育基金项目(WK2017ZF06)

#本文共同通信作者，徐萍萍，Email: xupingpingapple@sina.cn；韩真，Email: hanzhen1028@hotmail.com

(2017-07-26收稿；2017-09-08修回)