DCF方案治疗进展期胃癌的研究进展*

展 昊 焦作义

兰州大学第二医院普外一科(730030)

DCF方案治疗进展期胃癌的研究进展*

展 昊 焦作义#

兰州大学第二医院普外一科(730030)

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，化疗是治疗进展期胃癌的主要手段。对于晚期或已发生转移的胃癌患者，化疗可提高其生活质量，延长生存期。由多西他赛、顺铂和5-氟尿嘧啶组成的DCF方案对进展期胃癌患者疗效显著，然而因其较为严重的血液学毒性和胃肠道反应，临床应用仍比较局限。本文就DCF方案治疗进展期胃癌的研究进展作一综述。

胃肿瘤； 多西他赛； 顺铂； 氟尿嘧啶； DCF方案； 治疗

胃癌是我国第二大常见恶性肿瘤，2013年我国胃癌新发病例约42.7万例，死亡病例约30.1万例，居我国恶性肿瘤死亡率第三位[1]。早期胃癌5年生存率可达70%以上，而进展期胃癌5年生存率低于10%。胃癌患者早期症状不明显，且胃镜等检查手段难以普及，因此绝大多数患者在确诊时已处于疾病中晚期，目前我国早期胃癌诊断率尚不足10%[2]。化疗是进展期胃癌最重要的治疗手段之一，术前新辅助化疗可提高根治性手术切除率(即R0切除率)，术后化疗可预防肿瘤复发。对于晚期或已发生转移的胃癌患者，化疗可提高其生活质量，延长生存期。目前针对胃癌的化疗方案众多，近年提出的由多西他赛(docetaxel)、顺铂(cisplatin)和5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-Fu)组成的DCF方案治疗效果较为显著。本文就DCF方案在治疗进展期胃癌中的研究进展作一综述。

一、DCF方案的组成

DCF方案在胃癌中的应用首次于2006年由V325试验报道[3]。多西他赛是半合成的紫杉醇类药物，可阻止微管解聚，使细胞周期阻滞在G2/M期，进而诱导细胞凋亡[4]。多西他赛还可抑制抗凋亡基因Bcl-2表达，上调细胞周期抑制因子p27水平，从而减少血管内皮生长因子(VEGF)生成[5]。顺铂是周期非特异性抗肿瘤药，可在细胞内迅速解离并与DNA交联，损伤DNA结构和功能。顺铂还可促进凋亡相关基因Bax表达，抑制Bcl-2生成，激活线粒体依赖性凋亡通路，诱导肿瘤细胞凋亡[6]。5-Fu是目前临床上应用最广泛的嘧啶类抗肿瘤药物，可杀灭增殖的肿瘤细胞，并抑制肿瘤细胞DNA和蛋白质合成。多西他赛、顺铂和5-Fu这三种药物具有一定的协同、互补作用。

二、DCF方案在进展期胃癌中的应用

1. DCF方案在晚期胃癌中的应用：晚期胃癌是指癌细胞浸润至浆膜下层、浆膜层甚至浆膜外或已发生远处转移的胃癌。V325试验共纳入445例晚期胃癌患者，予其中221例DCF方案(多西他赛 75 mg/m2；顺铂 75 mg/m2，d1；5-Fu 750 mg·m-2·d-1，d1～d5；每3周重复1次)治疗，予225例标准CF方案治疗，结果显示两组治疗总有效率(ORR)分别37%和25%，中位疾病进展时间(TTP)分别为5.6个月和3.7个月，中位总生存期(OS)分别为9.2个月和8.6个月，1年生存率分别为40%和32%，2年生存率分别为18%和9%；两组3/4级不良反应发生率分别为69%和59%，3/4级中性粒细胞减少、白细胞减少和复杂性中性粒细胞减少发生率分别为82%和57%、65%和31%、29%和12%，3/4级恶心、呕吐和腹泻发生率分别为14%和17%、14%和17%、19%和8%；DCF组中使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的患者复杂性中性粒细胞减少发生率降为12%，未使用者则高达27%[3]。Bojic等[7]亦证实G-CSF可预防中性粒细胞减少，降低骨髓抑制发生率；与CF方案相比，DCF方案可显著降低肿瘤进展风险和患者死亡风险，并明显延缓KPS评分的恶化开始时间(6.1个月对4.8个月)。DCF方案的不良反应发生率较高，然而并未对患者生活质量造成明显影响[8]。

为减少不良反应，Wang等[9]纳入119例晚期胃癌患者，予减量DCF方案(多西他赛 60 mg/m2；顺铂 60 mg/m2，d1；5-Fu 600 mg·m-2·d-1，d1～d5；每3周重复1次)治疗，结果显示患者ORR为48.7%，中位无进展生存期(PFS)为7.2个月，中位OS为10.2个月，3/4级中性粒细胞减少、白细胞减少和复杂性中性粒细胞减少发生率分别为60.5%、52.1% 和12.6%，3/4级恶心、呕吐和腹泻发生率分别为2.5%、7.6%和12.6%，表明减量DCF方案可达到标准DCF方案疗效，并能降低不良反应发生率。NCCN指南指出，与静脉推注相比，持续静脉滴注5-Fu可提高患者缓解率，并能延长其生存时间[10]。Shah等[11]纳入54例晚期胃癌患者，予改良DCF方案(5-Fu 2 000 mg/m2持续静脉滴注≥48 h；多西他赛 40 mg/m2，d1；顺铂 40 mg/m2，d3；每2周重复1次)治疗，结果显示患者半年PFS率为63%，中位OS达到18.8个月，3/4级中性粒细胞减少、白细胞减少和复杂性中性粒细胞减少发生率分别为56%、44%和10%，3/4级恶心、呕吐和腹泻发生率分别为2%、2%和6%，表明改良DCF方案疗效优于标准方案，且不良反应更少。Unek等[12]纳入70例晚期胃癌患者，予添加亚叶酸钙的DCF方案(多西他赛 60 mg/m2；顺铂 50 mg/m2，d1；亚叶酸钙 400 mg/m2静脉注射≥2 h，d1；5-Fu 400 mg/m2；5-Fu 2 400 mg/m2持续静脉滴注≥46 h；每2周重复1次)治疗，结果显示患者ORR为41.4%，中位PFS和中位OS分别为9.0个月和10.8个月，1年和2年生存率分别为 46.3%和18.4%，3/4级中性粒细胞减少和复杂性中性粒细胞减少发生率分别37.1%和15.7%，3/4级恶心/呕吐和腹泻发生率分别为10%和2.9%，表明该改良DCF方案是治疗进展期胃癌的有效策略。研究[13]表明，长期使用5-Fu可促进胃癌细胞胸苷酸合成酶(TS)表达，诱导胃癌细胞对5-Fu耐药，而亚叶酸钙可增强5-Fu的细胞毒性，抑制胃癌细胞耐药性产生。

综上所述，DCF方案对晚期胃癌的疗效优于其他治疗方案[14]，且通过对标准DCF方案适当减量可减少不良反应发生率，而持续静脉滴注5-Fu以及添加亚叶酸钙可能有助于提高DCF方案的疗效。

2. DCF方案在新辅助化疗中的应用：新辅助化疗亦称术前化疗，目的是使肿块缩小并杀灭转移癌细胞，以利于后续 治疗。Fazio等[15]的研究对34例进展期胃癌患者予术前DCF方案(多西他赛 75 mg/m2；顺铂 75 mg/m2，d1；5-Fu 300 mg·m-2·d-1，d1～d14；每3周重复1次)新辅助化疗，对35例患者予术后DCF方案化疗，结果显示新辅助化疗组患者ORR可达60%，4例完全缓解，18例部分缓解，两组患者中位PFS均为2.5年，中位OS分别为4.3年和3.7年，5年生存率分别为47%和46%，10年生存率分别为44%和36%。Kim等[16]通过予58例进展期胃癌患者DCF方案(多西他赛 75 mg/m2；顺铂 75 mg/m2，d1；5-Fu 750 mg·m-2·d-1，d1～d5；每3周重复1次)新辅助化疗，予58例其他方案(ECF、EOF、CF等)新辅助化疗，结果显示两组患者3年生存率分别为73%和55%，DCF组OS显著高于其他方案组，表明围手术期DCF方案化疗有助于改善患者预后。Fiteni等[17]通过对41例进展期胃癌患者行DCF方案(多西他赛 75 mg/m2；顺铂75 mg/m2，d1；5-Fu 750 mg·m-2·d-1，d1～d5；每3周重复1次)新辅助化疗结合手术治疗，对41例直接行外科手术治疗，两组R0切除率分别为93%和85%，中位OS分别为57个月和22个月，表明围手术期DCF方案新辅助化疗可有效提高手术治疗的效果。此外，DCF方案新辅助化疗可提高进展期胃癌的R0切除率，延长患者生存期[18]。然而，若肿瘤在新辅助化疗阶段已出现进展，则手术疗效不佳。有学者认为对于无远处转移的局部进展期胃癌患者，新辅助化疗时间一般为6～8周，对于T4aN2或T4b者可适当延长，但不宜超过10周，停止化疗至手术的时间间隔以3～4周为佳[19]。

3. DCF方案联合分子靶向治疗：Tomasello等[20]纳入50例晚期胃癌患者，予添加帕尼单抗的DCF方案(帕尼单抗 6 mg/kg，d1；多西他赛 60 mg/m2；顺铂 50 mg/m2，d1；亚叶酸钙 100 mg/m2，d1～d2；5-Fu 400 mg/m2静脉注射；5-Fu 2 400 mg/m2持续静脉滴注≥46 h；每2周重复1次)治疗，3例患者完全缓解，29例部分缓解，10例病情稳定，ORR为62%，疾病控制率(DCR)为81%，中位TTP和中位OS分别为4.9个月和8.9个月，3/4级中性粒细胞减少、白细胞减少和复杂性中性粒细胞减少发生率分别为19%、29%和13%，3/4级恶心/呕吐和腹泻发生率分别为12%和15%。Xu[21]通过予17例晚期胃癌患者DCF方案(多西他赛 60 mg/m2；顺铂 40 mg/m2，d1；5-Fu 600 mg/m2持续静脉滴注120 h；每3周重复1次)联合尼妥珠单抗(200 mg静脉滴注2 h，d1，每周重复1次，持续6周；6周后以相同剂量每2周重复1次)治疗，予17例单独DCF方案化疗，两组患者ORR分别为64.7%和25.0%，DCR分别为82.4%和37.5%，中位PFS分别为6.5个月和4.5个月，中位OS分别为12.5个月和8.25个月，3/4级白细胞减少发生率分别为17.6%和11.8%，3/4级胃肠道不良反应发生率均为5.9%，表明DCF方案联合尼妥珠单抗对晚期胃癌患者疗效优于单独化疗。Shah等[22]纳入44例晚期胃癌患者，予DCF方案(多西他赛 40 mg/m2；亚叶酸钙 400 mg/m2；5-Fu 400 mg/m2，d1；5-Fu 2 000 mg/m2持续静脉滴注48 h；顺铂 40 mg/m2，d3；每2周重复1次)联合贝伐珠单抗(10 mg/kg)治疗，患者ORR达到67%，2例完全缓解，中位PFS和中位OS分别为12个月和16.8个月，复杂性中性粒细胞减少发生率为13%，3/4级恶心、呕吐和腹泻发生率分别为2%、5%和7%。

综上所述，DCF方案联合靶向治疗可有效提高晚期胃癌患者生存率，然而由于样本量较少，该治疗方案的疗效和安全性仍需进一步研究加以证实。

4. DCF方案联合放疗：Liu等[23]纳入55例进展期胃癌患者，予根治术后DCF方案(多西他赛 37.5 mg/m2，d1，d8；顺铂 25 mg/m2，d1～d3；5-Fu 750 mg·m-2·d-1持续静脉滴注，d1～d5；每3周重复1次)化疗联合放疗(总剂量为45 Gy)，结果显示患者3年和5年生存率分别为72%和61%，放疗前、放疗期间、放疗后3/4级中性粒细胞减少和复杂性中性粒细胞减少发生率分别为24%和4%、13%和6%、23%和0%，表明DCF方案联合放疗可取得较好疗效，该治疗方案的有效性和安全性有待进一步研究来验证。

5. DCF方案静脉联合腹腔双重化疗：Feng等[24]纳入32例晚期胃癌患者，予DCF方案静脉联合腹腔双重化疗(多西他赛 30 mg/m2腹腔灌注，d1；多西他赛 30 mg/m2静脉滴注，d8；顺铂 60 mg/m2腹腔灌注，d1；5-Fu 600 mg/m2持续静脉滴注5 d；每4周重复1次)，患者ORR为28.6%，中位TTP和中位OS分别为5.0个月和9.0个月，1年生存率为36.9%，3/4级中性粒细胞减少、白细胞减少和复杂性中性粒细胞减少发生率分别为65.6%、59.4%和21.9%，3/4级恶心、呕吐和腹泻发生率分别为21.9%、12.5%和15.6%，3/4级腹痛发生率为37.5%，表明DCF方案静脉联合腹腔双重化疗具有良好疗效，但不良反应发生率高，因此减少不良反应发生应是该方案未来研究的重点。

三、用于判断DCF方案疗效的分子标记物

近年随着分子肿瘤学、药物遗传学和基因组学研究不断深入，通过检测化疗药物疗效相关基因表达，可更好地指导化疗药物的临床应用。Kubo等[25]发现胃癌细胞对多西他赛的敏感性与BAK蛋白表达密切相关，抑制BAK蛋白表达可诱导肿瘤细胞对多西他赛的抗药性。VEGF是实体瘤血管生成的关键因子，Aktas等[26]证实VEGF低表达以及DCF方案化疗后VEGF水平迅速降低是评估晚期胃癌患者预后的独立预测因素。骆玉霜等[27]发现通过检测晚期胃癌患者ERCC1、TUBB3和TYMS水平，可指导化疗药物选择和化疗方案制定，从而改善患者预后，减少不良反应发生。

四、结语

DCF方案在晚期胃癌全身静脉化疗、进展期胃癌新辅助化疗、联合分子靶向治疗、联合放疗以及静脉联合腹腔双重化疗中均显示出良好疗效，且通过检测其疗效相关分子标记物可更好地指导DCF方案的临床应用。然而因其较为严重的血液学毒性和胃肠道反应，目前仅用于体力状况好且能定期评估不良反应的患者[10]。因此，使用DCF方案前应对患者状况进行严格评估，并在化疗过程中采取必要措施减少不良反应发生[7,28-29]。随着研究的深入和治疗策略的完善，DCF方案将有更广阔的应用前景。

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AdvancesinStudyonDCFRegimeninTreatmentofAdvancedGastricCancer

ZHANHao,JIAOZuoyi.

FirstDepartmentofGeneralSurgery,LanzhouUniversitySecondHospital,Lanzhou(730030)

JIAO Zuoyi, Email: jiaozx@lzu.edu.cn

Gastric cancer is one of the most common malignancies and chemotherapy is the main method for the treatment of advanced gastric cancer. Chemotherapy can improve the quality of life and prolong the survival time of patients with advanced or metastatic gastric cancer. The DCF regimen (docetaxel, cisplatin and 5-fluorouracil) is effective for patients with advanced gastric cancer. However, because of the severe hematological toxicity and gastrointestinal reaction caused by DCF regimen, its clinical application is still limited. This article reviewed the research progress of DCF regimen in treatment of advanced gastric cancer.

Stomach Neoplasms; Docetaxel; Cisplatin; Fluorouracil; DCF Regimen; Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.12.011

国家自然科学基金(31670847)

#本文通信作者，Email： jiaozx@lzu.edu.cn

(2017-05-09收稿；2017-06-13修回)