Ghrelin/GHS-R激动剂和MTL/MTL-R激动剂与胃肠动力关系的研究进展

李冬永 许青文 徐鹏远

昆明医科大学第二附属医院胃肠外科(650000)

Ghrelin/GHS-R激动剂和MTL/MTL-R激动剂与胃肠动力关系的研究进展

李冬永*许青文 徐鹏远#

昆明医科大学第二附属医院胃肠外科(650000)

Ghrelin和胃动素(MTL)主要由消化道分泌，有促进胃肠道运动的作用。胃肠动力疾病(DGIM)是主要由神经支配调节障碍导致的胃肠动力或感觉性疾病，以恶心、呕吐、腹痛、腹胀为主要症状。越来越多研究表明，ghrelin、MTL及其受体激动剂与DGIM发生关系密切。本文就ghrelin/GHS-R激动剂和MTL/MTL-R激动剂与DGIM关系的研究进展作一综述。

胃促生长素； 受体, 胃促生长素； 促胃动素； 受体, 促胃动素； 胃肠动力疾病

目前胃肠动力疾病(disorder of gastrointestinal motility, DGIM)系指由神经支配调节障碍导致的胃肠动力或感觉性疾病，而无器质性病变且生化异常的消化道功能性疾病称为功能性胃肠病(functional gastrointestinal disorders, FGIDs)。2016年罗马Ⅳ标准认为FGIDs即为肠-脑互动异常，强调其与动力紊乱、黏膜和免疫功能改变、内脏高敏感、肠道菌群改变和中枢神经系统处理功能异常有关。DGIM、FGIDs均伴有胃肠道症状，DGIM可伴随胃肠或全身结构、形态异常，而FGIDs无结构、形态、生化异常。DGIM分为局部神经源性或肌源性动力和继发全身性疾病，以恶心、呕吐、腹痛、腹胀、易饱为主要症状。随着生活节奏加快、精神压力增加，DGIM发病率增高，临床上30%～40%的消化道疾病为DGIM，严重影响患者的生活质量。目前对DGIM发病机制并不完全清楚，可能与神经激素因素、饮食习惯、心理因素等相关。Ghrelin是一种生长激素释放肽，与其特异性受体(GHS-R)结合后可产生一系列生物学效应。胃动素(MTL)是一种活性多肽，通过与MTL受体(MTL-R)结合来发挥作用。本文就ghrelin/GHS-R、MTL/MTL-R激动剂与DGIM关系的研究进展作一综述。

一、Ghrelin/GHS-R

Ghrelin是含28个氨基酸的多肽，为GHS-R天然内源性配体，主要由胃黏膜泌酸X/A样细胞分泌。Ghrelin属于脑肠肽，80%～90%的ghrelin分布于胃体，中枢、肾、心脏等亦有分布。Ghrelin在体内有两种存在方式，分别为活性酰基化和无活性去酰基化，酰基化ghrelin结合GHS-R可促进生长激素释放。此外，ghrelin还具有调节胃肠动力、能量代谢、影响心血管等作用，并能参与炎症和免疫反应，对颅脑创伤具有保护神经的作用。GHS-R分布于胃肠道、下丘脑、心脏、肺等，可分为GHS-R1a和GHS-R1b两种类型。Ghrelin主要与GHS-R1a结合，可经磷脂酶C、三磷酸肌醇、甘油二酯等途径使胞质内Ca2+浓度增加而发挥效应。

二、MTL/MTL-R

MTL主要分布于十二指肠、近端空肠、胃窦部等，亦可见于大脑、外周神经组织。MTL-R是一种G蛋白偶联受体，分布于消化系统和中枢系统。在消化道中主要存在于平滑肌细胞，其浓度从胃窦部到回肠逐渐降低，MTL-R与GHS-R序列有52%的相似性。

三、Ghrelin和MTL释放

进食后，循环中ghrelin浓度和GHS-R敏感性均增加，然后逐渐降低，其程度依赖于食物量，而与胃扩张程度无关[1]。生理剂量或低剂量ghrelin对胃肠动力的作用不明显[1]，人体ghrelin释放量与饥饿程度相关，刺激脑极后区[2]、下丘脑[3]和迷走神经传入神经元上的GHS-R，诱发饥饿感。

便秘型肠易激综合征(IBS)胃十二指肠黏膜中ghrelin浓度较低，腹泻型IBS中较高，两者血浆ghrelin浓度无明显差异。乳糜泻患者ghrelin水平明显高于腹泻型IBS患者和健康者。血液ghrelin浓度改变与胃食管反流病、胃炎、Hp感染、功能性消化不良相关。通过视觉刺激达到恶心时，血液ghrelin浓度偏低[4]。Ghrelin能抑制呕吐，促进癌症恶病质患者食欲，同时减少恶心感。

MTL的释放与移行性复合运动(MMC)相关。MTL分泌高峰出现在MMCⅢ相。此时，MTL主要通过刺激肠道胆碱能活动[5-6]或迷走神经来诱发MMCⅢ相活动，引发胃强烈收缩和小肠明显分节运动；也有研究认为可能与5-羟色胺(5-HT)相关[6]。同时MTL能通过刺激迷走神经[7]和刺激ghrelin释放来增加饥饿感[8]，IBS患者中可见血浆ghrelin和MTL浓度的共变，而在健康者无此现象，其机制尚不清楚。

四、促进胃排空

虽然ghrelin的释放与MMC无明显相关性[9]，但外源性ghrelin能诱发MMCⅢ相[10]，治疗4周后能促进胃排空。然而糖尿病胃轻瘫患者应用GHS-R激动剂TZP-102治疗12周后并不能改善症状或促进胃排空[11]，这是否与激动剂作用受体类型有关有待进一步研究。

在啮齿类动物中，胃肠蠕动增加主要通过刺激肠胆碱能活动和刺激迷走神元来实现的[2]。白兔[5]和人体胃[12]中ghrelin并不能刺激肠胆碱能活动，提示ghrelin通过刺激迷走神经促进胃排空[13]。刺激胃排空的GHS-R激动剂剂量高于非胃肠道GHS-R[1]，这可能是由于影响胃排空的GHS-R是低耦合或不敏感的。也有研究发现，去酰基化ghrelin可抑制胃排空。但目前对GHS-R激动剂刺激迷走神是一种短效还是长效行为，及其对脊髓的作用并未完全明确。有研究发现餐后不适综合征(PDS)患者活性ghrelin水平明显低于健康者。其发病是否与ghrelin相关，以及是否可使用ghrelin及其受体激动剂治疗这类疾病等均有待进一步研究。

低浓度MTL-R激动剂通过刺激乙酰胆碱释放增加肠胆碱能活动，而高浓度可直接收缩平滑肌[5-6]。然而MTL直接通过调节神经肌肉对调节食管和胃底部收缩的作用并不明显[14]，低剂量MTL-R激动剂诱发健康者胃窦部规则收缩，该作用可被阿托品阻断，而大剂量可引起不规则的胃十二指肠收缩，诱发恶心、呕吐症状[6]。因此使用红霉素促进胃动力时剂量不宜过大。

Cajal间质细胞(ICC)在胃轻瘫时处于失调状态[15]，引起胃不规则运动，从而可诱发恶心、呕吐症状[16]。Xu等[17]发现兔子ICC中可见MTL-R表达，MTL对离体胃窦诱发电活动和胆碱能活动的收缩是一种长短交替的收缩方式，这可能是由于ICC协调作用被破坏[6]。MTL-R激动剂能提高糖尿病胃轻瘫患者食欲，改善恶心、呕吐症状，促进胃排空，其机制是否与刺激ICC、调节胃不规则运动有关，以及是否涉及迷走神经均不清楚，还需行更深入的研究。

五、减少恶心和增加食欲

恶心的发病机制较复杂，治疗手段较少。当饥饿时，恶心症状减弱，GHS-R激动剂可通过增加食欲改善恶心症状。GHS-R激动剂能改善癌症患者恶病质和呕吐，皮下注射GHS-R激动剂relamorelin可减轻胃轻瘫患者恶心、呕吐症状[18]，然而GHS-R激动剂TZP-102并不能完全改善糖尿病胃瘫患者的恶心、呕吐症状[11]。上述研究结果的差异可能与个体对恶心、呕吐症状评估是主观行为相关。

六、促进结直肠运动

GHS-R激动剂可促进结直肠运动，缩短住院时间。皮下注射GHS-R激动剂引发清醒大鼠排便行为，全麻大鼠后，静脉注射可引起结直肠推进性收缩，切断骨盆神经后，该收缩被阻断。六甲胺(一种自主神经快速传播拮抗剂)同样可阻断该收缩过程。在啮齿类动物中，骶髓自主神经节前神经元中可见GHS-R表达，应用GHS-R激动剂ulimorelin可引起结直肠推进性收缩，该作用可被GHS-R拮抗剂YIL-781阻断[19]。

体外实验中，ghrelin不能引起结直肠平滑肌收缩。有研究还显示，ghrelin和relamorelin能降低结肠平滑肌兴奋性。体内应用ghrelin对结直肠收缩作用不明显，口服GHS-R激动剂EX-1314、EX-1315均能促进大鼠排便。这是否与激动受体的类型相关有待进一步研究。中枢渗透性GHS-R激动剂对吗啡引起的肠麻痹、脊髓外伤所致结肠功能障碍[20]、帕金森大鼠便秘[21]、低纤维饮食诱发便秘[22]等均有一定程度的积极作用。不同GHS-R激动剂对结直肠作用时限不同，如capromorelin作用短暂，而ulimorelin作用长效，这种变构差异还有待进一步研究。目前研究发现注射80 mg/kg ulimorelin可加快胃轻瘫患者肠运动次数，relamorelin治疗14周后可减轻便秘症状和加快结肠传输作用[18]，capromorelin可缩短脊髓外伤便秘患者排便时间[23]。Gürkan等[24]发现儿童功能性便秘ghrelin水平低于健康儿童，给予饮食调节、乳果糖、灌肠治疗两个月后，ghrelin明显升高，推测ghrelin是儿童功能性便秘的结果而非原因。该结论还需大样本数据验证。

七、小结

近年ghrelin/GHS-R激动剂和MTL/MTL-R激动剂对DGIM的研究取得了较大进展，可改善患者生活质量。但目前促胃肠动力药物的不良反应较多，临床使用受限。随着更多GHS-R和MTL-R激动剂的不断问世，可为DGIM的防治提供新方法。

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AdvancesinStudyonRelationshipBetweenGhrelin/GHS-RAgonist,MTL/MTL-RAgonistandGastrointestinalMotility

LIDongyong,XUQingwen,XUPengyuan.

DepartmentofGastrointestinalSurgery,theSecondAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming(650000)

XU Pengyuan, Email: pyxu778@sina.com

Ghrelin and motilin (MTL) are mainly secreted by digestive tract, and they both can promote gastrointestinal motility. Disorder of gastrointestinal motility (DGIM) is a gastrointestinal motility or sensory disease mainly caused by neuroregulatory disorder, its main symptoms are nausea, vomiting, abdominal pain and abdominal distension. More and more studies have indicated that ghrelin, MTL and their receptor agonists are closely related to DGIM. This article reviewed the advances in studies on relationship between ghrelin/GHS-R agonist, MTL/MTL-R agonist and DGIM.

Ghrelin; Receptors, Ghrelin; Motilin; Receptors, Motilin; Disorder Of Gastrointestinal Motility

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.12.013

*现工作单位：保山市人民医院普外科(678000)， Email: 1277578825@qq.com

#本文通信作者，Email: pyxu778@sina.com

(2016-12-26收稿；2017-01-17修回)