炎症性肠病处理实践中的消化心身整体医学思维和手段

陆 敏 陈胜良

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所(200001)

·特约文稿·

炎症性肠病处理实践中的消化心身整体医学思维和手段

陆 敏*陈胜良#

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科上海市消化疾病研究所(200001)

炎症性肠病(IBD)正成为消化内科治疗领域中巨大的挑战之一。现阶段IBD的临床治疗思维和手段仍主要是针对减轻肠道炎症反应、对抗自身免疫反应等，并辅以外科手术，处理肠道并发症。然而，上述治疗手段在相当数量的IBD患者中并未能阻止病程的进展，患者预后较差。随着“脑-肠微生态”互动机制相关基础和临床研究的深入，IBD认知和处理相关的消化心身整体医学思维和手段日趋涌现，为提升IBD的临床处理水平提供了启示。本文着重阐述运用消化心身整体医学思维和手段，针对肠道炎症相关的精神心理因素、神经免疫调控、肠道环境稳态等多个关键环节，以期提升IBD的临床处理水平。

炎症性肠病； 消化系统； 身心疗法； 脑-肠互动； 神经递质； 微生物学； 有益菌种

炎症性肠病(IBD)是一类由免疫反应失调所致的反复发作的肠道慢性炎症性疾病，包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。IBD病因复杂，包括社会精神心理应激、饮食、行为、环境等多种因素，其患病率在全球范围内呈急剧增长态势，目前全球IBD患者超过500万[1]。随着我国社会变革的日趋加速，人们的生活环境和生活方式出现了重大改变，IBD的发病率也在迅速上升。21世纪新闻网曾报道，近10年间我国经治IBD患者数超过35万，较过去10年病例数增长超过约24倍。其中，CD病例数增长超过15倍。然而，目前IBD的治疗效果并不理想，相当比例的患者预后不良，严重影响患者的生活和生存质量，给家庭和社会造成严重负面影响。如何提高IBD的疗效是消化专科领域最具挑战性的临床难题之一[1-3]。

一、IBD药物治疗策略的现状和存在问题

与发病率升高的趋势相一致，目前IBD已成为消化内科领域炙手可热的学术热点之一，相关理论和实践工作也在不断推进。近几年来，全球关于IBD临床处理的共识不断出现。IBD的治疗策略分为升序策略(step-up approach)和降序策略(top-down approach)，辅以营养支持(肠内和肠外)治疗。升序策略药物按下列顺序给药：非特异性结肠黏膜炎症反应抑制剂5-氨基水杨酸(5-ASA)或其前体柳氮磺吡啶(SASP)—肾上腺皮质激素—免疫调节剂，如硫唑嘌呤(AZA)、 6-巯基嘌呤(6-MP)、甲氨蝶呤(MTX)—生物制剂。降序策略与升序策略的排序相反，直至手术干预。

上述策略和措施的长期疗效不尽人意。目前IBD的病程从数年至数十年不等，治愈和(或)自愈者不超过10%，多数患者病情呈逐渐加重的趋势。CD诊断10年内，手术率为40%～71%[4]。疾病本身进展造成的病痛和并发症(如腹部和全身症状、营养不良、肠道穿孔、窦道、梗阻等)、免疫抑制治疗相关的并发症(如难以控制的感染、代谢障碍、骨髓抑制、肿瘤等)以及IBD诊治相关的经济、精神心理等问题(包括个人、家庭、社会各层面等)日益突显。

目前IBD药物治疗的靶点局限于肠道炎症和营养支持，并未覆盖IBD的病因以及更多的病理生理环节[1-3]。因此，IBD的疗效和预后仍有很大的提升空间。事实上，除了肠道局部炎症，IBD的可干预因素还应包括与神经免疫炎症密切相关的精神心理因素以及肠腔内生物和化学环境。下文将逐一分析这些因素在IBD发生、发展中的关键作用，确定具有潜在干预价值的靶点。

1.IBD的精神心理因素：精神心理应激和(或)不良情绪与IBD的发生、发展密切相关，其可能是通过引发神经、体液免疫反应等多重环节紊乱，导致IBD发病或加重病情。

精神心理异常和不良情绪产生的负面影响贯穿IBD的整个病程，是IBD的病因和促发因素：①精神应激、焦虑和(或)抑郁的不良情绪是IBD发病的重要初始病因。其中，CD多与焦虑情绪有关，而UC似乎更多与抑郁情绪有关。一项基于人群的队列研究[5]显示，在被诊断患有抑郁的患者中，IBD患病率明显高于对照组(9.1%对5.5%)，抑郁患者患IBD的风险系数为1.72(95% CI： 1.07～2.76)。另一多因素分析研究[6]显示，精神心理因素应激触发IBD的风险系数为 2.40(95% CI： 1.35～4.26)。与对照组相比，存在焦虑或其他情绪异常的患者IBD发病年龄呈低龄化(29.1岁对33.1岁，P=0.012)[7]。②较高比例的IBD患者病程中伴有精神心理异常和(或)情绪困扰。IBD伴有精神心理异常的比例高于其他非IBD胃肠炎症性疾病。IBD活动期伴有精神心理异常的比例高且严重于缓解期。与非IBD肠病相比，IBD患抑郁的比例增高(27.2%对12.3%)，风险系数为2.20(95% CI： 1.64～2.95)。患IBD后2年内54%的患者有抑郁表现[8]。精神心理障碍与IBD疾病的进展在病理生理学层面相互促进，呈恶性循环。有学者指出，IBD患者下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)呈中枢-外周以及外周-中枢的双向作用紊乱[9]。精神心理异常和(或)不良情绪显著加重IBD患者的病痛体验，降低耐受性。③显著影响IBD患者的生活质量和社会功能。④显著影响IBD患者对进餐行为的体验，影响其胃肠道功能和肠内营养摄入。⑤显著影响IBD患者对肠外营养治疗的接受程度和依从性。⑥显著降低IBD患者对肾上腺糖皮质激素、免疫抑制剂的接受程度和依从性。⑦显著降低IBD的药物疗效，延长病程，恶化疾病结局。抑郁是英夫利西单抗(infliximab)治疗失败的独立危险因素[10]。与没有抑郁的IBD患者相比，抑郁可显著延长IBD病程(中位病程97 d对362 d，P<0.05)(随访期18个月)[11]。干预焦虑抑郁明显有利于肠道和全身系统健康状态，可增加治疗的依从性和耐受性，减轻疼痛感，减少应激感知和就诊次数[12]。

2.IBD伴有的神经-内分泌-免疫紊乱：“精神心理-神经-内分泌-免疫紊乱”是IBD发病的核心机制。IBD的神经内分泌紊乱涉及中枢神经系统、自主神经系统、应激系统(HPA轴)、胃肠道促肾上腺皮质激素释放因子系统、肠道炎症反应系统[包括肠黏膜(黏液)屏障、肠道微生态和免疫反应系统][1,13]。

神经功能影像学研究[14]显示，在IBD状态下，给予结直肠扩张刺激，可观察到掌管情绪反应的脑区血供和代谢率增强。而在UC发作期间，情绪反应中枢耗氧反而趋向于降低[15]。有研究[16]显示，IBD患者的前扣带回皮质(ACC)、额叶、躯体感觉等中枢区域与非IBD对照组的功能状态存在差异。

自主神经功能异常：大脑杏仁核以及前额叶皮层(PFC)等掌管威胁感和安全感的中枢神经区域与心率变化(HRV)有关[17-18]。HRV是反映交感和副交感稳态以及自主神经功能状态的客观指标。HRV降低提示迷走副交感兴奋，HRV升高提示交感兴奋。另外，HRV调控中枢与免疫调节中枢部分重叠。IBD患者可观察到HRV的改变[19]。CD多见于交感兴奋，UC多见于副交感兴奋。

HPA轴异常：IBD以及其他自身免疫性疾病，如风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等患者中常可观察到HPA对应激因子的低反应性[20-22]。

应激导致胃肠道运动、分泌和感觉功能障碍，促发和加重胃肠道炎症：精神心理应激首先导致前额叶、扣带回、岛叶等边缘系统皮质功能异常，再通过边缘系统皮质-纹状体-苍白球-下丘脑环路，导致情绪、认知、对内分泌轴的抑制调控、对自主神经中枢核团的调控、对内脏感觉和疼痛反应的调控等功能改变，引发对胃肠道功能状态的感知反应和调控偏差，导致胃肠道运动、分泌和感觉异常[23]。

应激参与IBD的发病机制：关于精神心理异常促发和加重IBD的神经内分泌免疫炎症机制，有文献总结为八重机制[1]。①交感兴奋促肥大细胞脱颗粒；②迷走神经抑制炎症反应；③额叶-杏仁核复合体和免疫系统紊乱；④下丘脑功能下调；⑤外周促肾上腺皮质激素释放因子系统在炎症中的作用；⑥应激导致微生态脑-肠轴紊乱；⑦早期负性生活事件影响HPA轴的发育以及对免疫的调控功能；⑧抑郁增加结肠炎的发病。抑郁状态下炎症因子白细胞介素(IL)-1、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)-ɑ分泌增加，血液中趋化因子、黏附分子以及应激相关性核因子(NF)-κB增加。抑郁发作时，迷走主导的副交感神经功能受损，引发肠道炎症[24-25]。

综上所述，IBD的“脑-肠互动”调控机制主要通过两个途径展开：一是神经干系统，包括自主神经(主要是迷走神经系统)和脊神经系统。二是体液途径。神经纤维网络系统：①迷走神经系统。“脑-肠”方向的调控，通过迷走传出神经，支持黏膜结构和功能的完整性，支持选择有益微生态的微环境，有利于炎症反应系统中抗炎症、促组织结构修复的因素。目前较为明确的是，IBD患者存在迷走传出神经胆碱能抗炎症作用和功能改变，可作为IBD消化心身整体医学干预治疗的靶点。“肠-脑”方向的调控机制，主要通过迷走传入神经。主导迷走对中枢神经兴奋性，以及精神、情绪、认知等方面的调控作用。迷走传入神经冲动，支持安定、满足感的精神和情绪反应，发挥抗焦虑、改善睡眠、止痛等调节功能。②脊神经系统。“脑-肠”方向的调控机制，主要通过脊神经(以及主导的交感神经系统)在肠道局部发挥促炎症反应、促进黏膜损伤和结构破坏、促进有利于形成条件致病微生物滋生的微环境、促进炎性增生等。“肠-脑”调控方向，肠黏膜炎症环境改变，促发脊髓背根神经末梢的功能易化，引发脊髓上传信息放大，促发内脏高敏感反应以及更强烈的交感神经活动。体液途径的物质来源包括内分泌系统、肠道炎症以及肠腔内产生的活性调控物质等。概括起来，包括肽类激素、神经递质、营养代谢产物、微生物代谢产物、炎症介质等。必须指出，在IBD状态下，这些“脑-肠”互动机制紊乱是相互影响、相互促进、互为因果的，在不同个体中极具异质性。

3.肠腔内物理、化学和微生态环境：机体的生命活动是由胃肠道消化、吸收功能衍生而来，由小肠消化、吸收入血的物质经肝脏处理参与机体的代谢活动，未被小肠吸收的营养物质被传输至远端肠道，从而决定了远端肠道的物理、化学以及微生态环境，它们与机体神经免疫炎症反应的活性物质共同参与“肠-脑”调控。以肠道内环境为处理靶点的策略，应包括食物种类优化、改善近端小肠消化和吸收效率、优化远端肠道微生态等。

二、IBD处理实践中的消化心身整体医学思维和手段

IBD处理的消化心身整体医学思维和手段，应覆盖“脑-肠互动”的所有可能靶点：①处理IBD精神和心理异常的病因；②针对性处理局部炎症；③改善肠腔内微环境和恢复生理稳态。

IBD精神心理和不良情绪的处理：有限的文献报道了IBD治疗中采用中枢神经药物(神经递质相关药物)以及精神心理和行为学治疗的依从性、疗效、安全性等[26-27]。报道中有效的中枢神经药物有：非经典抗精分药、选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRI)、5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA)。IBD患者对抗焦虑抑郁药物治疗的依从性总体上优于糖皮质激素和(或)免疫抑制剂。有研究[28]报道了IBD患者对抗焦虑抑郁药物治疗的体验，包括“有效，无不良反应”、“改善了易怒”、“改善了睡眠”、“对生活恢复自信”、“增强了战胜疾病的信心”等；关于不良感受，患者述及“停药会不适”、“想知道需要服药的疗程”、“睡太多”、“烧心、腹痛”、“体质量增加”等。以下指数最多或最大为100，没有为0：药物不良反应为12.86±22.05(几乎没有)；不良反应对患者的困扰程度为5.2±7.4(很少)；对此类药物患者的喜欢程度为60.8±31.28(喜欢)；这类药物是否使患者感觉自己正常为78.57±24.70(是的)。目前未检索到关于消化专科医师(非精神医学专科)应用此类药物的适应证选择技巧等方面的共识层面的指导文献。但笔者认为，实践中掌握神经递质的中枢和外周(胃肠运动、分泌和感觉以及对炎症反应的调节)作用是正确选择此类药物的关键。另外，患者伴随的精神和心理异常严重程度接近或达到精神专科显性诊断时，请求精神医学专科的联络会诊和协助处理是必要的。

三、神经-免疫炎症的分子靶点

肠道炎症反应所涉及的神经-免疫炎症因子均可作为药物或非药物IBD治疗的靶点：细胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6等；细胞内信号通路，如NF-κB、MAPK等；炎症调节因子，如环氧合酶(COX)-2、前列腺素(PG)等；活性氮物质/活性氧物质(RNS/ROS)，如NO、H2O2等；脑内炎症细胞，如小神经胶质细胞；单胺类神经递质，如5-HT、去甲肾上腺素、多巴胺等；吲哚胺及其调节剂，如KYN、QUIN、KA等；突触外N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体；神经营养因子，如脑源性神经营养因子等；神经内分泌系统，包括HPA轴的激素，如促肾上腺皮质激素释放激素、皮质醇等及其受体；自主神经系统和应激，包括儿茶酚胺及其受体，如α和β肾上腺素能受体；副交感传出通路，如迷走神经、胆碱能α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)通路；应激，如人际关系冲突、早年负面事件等。目前文献报道较多的是刺激迷走传出胆碱能抗炎症针对TNF-α信号通路的临床实践尝试，包括迷走神经干电刺激、体表电刺激等以及神经活性药物(如加兰他敏、CNI-1493)等[29-30]。

四、肠道理化和微生态环境环节

小肠内消化功能的影响因素很多，包括摄食种类和行为、胃排空速率、胃分泌状态、胃和十二指肠对内容物的承纳关系、十二指肠和Oddi括约肌运动协调状态(涉及消化酶与食物的混合比例)、胰腺和胆汁分泌、排放状态等。而这些均在精神心理因素、环境因素(如温度、营养物质、微生态等)、机体内部神经和体液活性物质的调控网络之中。

在IBD的临床处理中，改善消化功能、维系肠道稳态的理念迄今未得到足够的重视。目前有利于维系肠道稳态，对预防和治疗IBD有益的策略有：①高脂食物刺激胆囊收缩素(CCK)释放，后者通过迷走神经胆碱能抗炎症机制，减少TNF-α和IL-6的释放，对IBD肠道炎症具有保护意义。因此，IBD患者不应过度限制高脂饮食[31]。②维系良好的精神和心理状态，有助于减少中枢神经对胃分泌和排空状态的不利干扰，有利于十二指肠内食物与消化酶的时、量配比。③抑酸药能通过减慢胃排空、提升十二指肠内pH值(有利于胰酶激活)等机制，改善十二指肠内的食物与活性消化酶配比。④协调十二指肠与Oddi括约肌运动的“胃肠动力药物”、“神经递质药物”也有助于协调食物-消化酶配比以及消化、吸收的效率。胆汁酸对肠黏膜的刺激以及对胃肠运动的影响也应被重视。

维系肠道环境的最后一关是远端肠道内的微生态环境。目前较有效的手段是抗菌药物和微生态制剂。微生态制剂(包括粪菌移植)在IBD处理实践中的应用，尚存在诸多未确定的领域。微生物的免疫原性、感染、耐药(抗菌药物)基因传递、不良代谢相关问题等均应是IBD治疗中首要考虑的问题。

IBD是现阶段消化内科领域最具挑战性的临床难题之一。处理水平相对低下的部分症结是处理思路和策略远没有较全面地覆盖IBD发生、发展的病理生理学环节。全面、深入研究IBD“脑-肠互动”机制，建立消化心身整体医学，综合运用精神心理、神经内分泌免疫炎症以及维系肠道微环境稳态的方法，是提升IBD处理水平，取得突破性进展的研究方向。

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(2017-06-12收稿)

IntegrativePsycho-gastrointestinalThinkingandStrategiesinthePracticeofManagementofInflammatoryBowelDisease

LUMin,CHENShengliang.

DivisionofGastroenterologyandHepatology,RenjiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity;ShanghaiInstituteofDigestiveDisease,Shanghai(200001)

CHEN Shengliang,Email:chenslmd@163.com

Treatment for inflammatory bowel disease (IBD) is becoming a great challenge in clinical practice.Currently,treatment strategies are focused on attenuation of intestinal inflammation and autoimmune reactivity as well as surgical therapy.However,these measures cannot prevent the progression of pathophysiological process in quite a number of patients.The understanding of brain-gut interaction in the pathogenesis of IBD has shed light on the treatment of this disease.This review article discussed the importance of integrative psycho-gastrointestinal thinking and strategies targeting on the intestinal inflammation-associated psychological factors,neuroimmune abnormalities,and intestinal microbiota in the management of IBD in clinical practice.

Inflammatory Bowel Disease; Digestive System; Psychosomatic Medicine; Brain-Gut Interaction; Neurotransmitter; Microbiology; Probiotics

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.10.001

*现工作单位：上海市嘉定区南翔医院消化科(201802)

#本文通信作者，Email:chenslmd@163.com