低剂量氟哌噻吨美利曲辛能有效改善功能性消化不良症状

陈园纯 王承党 庄则豪 陆 岽 丁 健

福建省立医院消化内科1(350001) 福建医科大学附属第一医院消化内科 福建医科大学消化系病研究室2

功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)具有慢性、复发性的特点，复诊率很高，可严重影响患者的工作和生活，并消耗大量医疗资源。研究表明焦虑、抑郁可诱发或加重FD症状，抗抑郁、抗焦虑治疗对FD有一定疗效[1]。但标准剂量抗焦虑、抗抑郁药起效慢，不良反应多且出现早，影响了患者治疗的顺应性，成为治疗中断的重要原因。目前低剂量抗焦虑、抗抑郁药对FD的疗效及其不良反应的研究较少见。本研究通过给予伴或不伴焦虑、抑郁状态FD患者低剂量抗焦虑抑郁药氟哌噻吨美利曲辛片，旨在观察其疗效，从而为低剂量抗焦虑抑郁药治疗FD提供理论依据。

对象与方法

一、研究对象

选取2011年9月～2012年3月福建医科大学附属第一医院消化科门诊就诊的FD患者200例，FD的诊断和分型标准参照罗马Ⅲ标准[2]。纳入标准：①年龄18～65岁，性别不限；②近3个月内未服用过抗抑郁药或安定类药物。剔除标准：①妊娠、哺乳期妇女；②伴有重叠综合征，如重叠肠易激综合征、胃食管反流病等；③有酒精或药物滥用史；④青光眼病史；⑤伴有氟哌噻吨美利曲辛过敏史以及说明书提及的禁忌证者；⑥不愿意进一步提供病史者。本研究方案经福建医科大学附属第一医院医学伦理委员会审批同意，入选者均填写知情同意书。

二、研究方案

本研究为随机、前瞻性、单中心、开放性、对照研究。根据数字表法将符合研究标准的FD患者随机分为对照组(C组)和研究组(S组)，每组各100例。C组患者给予雷贝拉唑钠(江苏豪森药业股份有限公司)10 mg qd+枸橼酸莫沙必利(江苏豪森药业股份有限公司)5 mg tid；S组患者在C组治疗方案基础上加用氟哌噻吨美利曲辛片(商品名：黛力新，丹麦灵北制药有限公司)10.5 mg qd(早餐前口服)，两组疗程均为8周，结束后继续随访4周。

于研究开始时(W0)、治疗后第4周末(W4)、第8周末(W8)、第12周末(W12)，两组FD患者分别评定FD症状量表(functional dyspepsia rating scale, FDRS)；在W0、W8时分别评定焦虑自评量表(self-rating anxiety scale, SAS)和抑郁自评量表 (self-rating depression scale, SDS)。

FDRS总分共计36分，各评定条目按严重程度分级：0分，没有症状；1分，轻度，轻微症状，或偶尔发作(每周1～2次)，需提醒才会引起注意；2分，中度，症状较明显，或发作频率较频繁(每周3～5次)，不影响生活、工作；3分，重度，症状比较重，或发作频繁(>5次/周)，影响日常生活或工作。SAS分界值为50分，其中50～59分为轻度焦虑，60～69分为中度焦虑，>69分为重度焦虑。SDS分界值为53分，其中53～62分为轻度抑郁，63～72分为中度抑郁，>72分为重度抑郁。

分别计算治疗后FDRS、SAS、SDS评分减分率，减分率(%)=[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]×100%。减分率≥80%为显效，79%～50%为有效，<50%为无效。

三、统计学分析

结 果

一、一般资料

200例符合纳入标准的FD患者随机分成S组和C组，入组时两组的性别构成、平均年龄、FDRS评分、SAS评分、SDS评分等相比差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)，说明基线水平具有可比性。C组10例患者不伴有焦虑，轻度焦虑51例，中度焦虑28例，重度焦虑11例；10例不伴有抑郁，轻度抑郁54例，中度抑郁25例，重度抑郁11例。S组8例患者不伴有焦虑，轻度焦虑52例，中度焦虑30例，重度焦虑10例；8例不伴有抑郁，轻度抑郁49例，中度抑郁33例，重度抑郁10例。两组间焦虑、抑郁程度相比无明显差异(P>0.05)。S组分别有84例和81例患者完成8周和12周随访，C组分别为83例和80例。

表1 两组的基线数据比较

二、疗效分析

治疗第8周和第12周时，C组不伴焦虑抑郁状态者、伴轻-中度焦虑抑郁状态者的FDRS评分均显著低于治疗前评分(P=0.000)；治疗第8周时SAS、SDS评分较治疗前稍有降低，但差异无统计学意义(P>0.05)；伴重度焦虑抑郁FD患者的FDRS、SAS、SDS评分与治疗前相比均无明显差异(P>0.05)(见表2)。

治疗第8周和第12周时，S组所有亚型FD患者FDRS评分均明显低于治疗前评分(P=0.000)，且显著低于同时间点C组(P=0.000)；伴有轻-中度、重度焦虑抑郁的FD患者SAS、SDS评分较治疗前明显下降(P=0.000)，伴有轻-中度焦虑抑郁FD患者SAS、SDS评分又显著低于同时间点C组(P=0.000)(见表2)。

治疗第8周时，S组伴有轻-中度焦虑抑郁FD患者的FDRS、SAS、SDS减分率均显著高于C组(P=0.000)；不伴焦虑抑郁、伴重度焦虑抑郁组的FDRS减分率显著高于C组(P=0.001)，而SAS、SDS减分率无明显差异(见表3)。

治疗第8周时，S组不伴焦虑抑郁、伴轻-中度焦虑抑郁FD患者的治疗总有效率分别为100%、93.2%，均显著高于C组的37.5%和79.7%(P=0.028，P=0.021)，重度焦虑抑郁患者的有效率无明显差异(P=0.061)(见表4)。

三、不良反应

S组10例患者发生不良反应，其中4例口干、口苦，6例嗜睡，多为轻-中度；C组8例发生不良反应，其中3例排便次数增多，5例发生肠鸣和痉挛。上述不良反应多在用药第1～3 d出现，未停药，可自行缓解，不影响继续治疗。两组不良反应发生率无明显差异(10.0%对8.0%，P>0.05)。

表2 两组治疗前后各指标变化

*与同组W0时间点比较，P=0.000；#与同时间点C组比较，P=0.000

表3 治疗第8周时不同FD患者减分率比较

表4 治疗第8周时两组的临床疗效比较n (%)

讨 论

人群中FD的发病率约20%～40%，大部分FD患者合并不同程度和(或)不同类型的精神心理障碍。本组200例FD患者中，90%合并不同程度的焦虑、抑郁状态，可能与来我院(三级甲等医院)就诊的部分患者为“难治性功能性胃肠病”有关。焦虑、抑郁属于精神-心理异常，精神-心理因素可通过脑-肠轴影响胃肠功能，精神-心理因素、腹腔内脏感觉和胃肠动力之间常存在相互影响[3]。精神-心理异常可诱发或加重胃肠道症状，而胃肠道症状改善后也可能使伴随的焦虑抑郁症状获得部分缓解，因此，对于胃肠道症状和精神-心理异常均比较明显的FD患者，可能需接受抗焦虑抑郁药物治疗来阻断这种负性循环。Hojo等[1]的meta分析纳入了13篇较高质量的研究，其中11篇证实抗焦虑、抗抑郁治疗对FD有效。

目前临床上常用的抗焦虑抑郁药包括三环类抗抑郁药(TCAs)、5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)等。TCAs可通过中枢和外周神经机制减少肠道伤害性刺激引起的神经冲动传入，可能成为肠易激综合征的治疗药物[4]，临床研究发现TCAs能减轻FD患者对躯体疼痛的敏感性、改善睡眠[5]；但SSRI、SNRI等新型抗抑郁药物对FD的疗效尚有争议[6-8]，而且这些抗抑郁药不良反应常见，如焦虑、心悸、出汗、口干、困倦、便秘等，不良反应出现的时间甚至早于其显效时间，影响患者的治疗顺应性。

目前尚缺乏低剂量抗焦虑抑郁药物对FD疗效的临床研究。氟哌噻吨美利曲辛片是二盐酸氟哌噻吨(flupentixol dihydrochloride)和盐酸美利曲辛(melitracen hydrochloride)的复合制剂。氟哌噻吨属硫杂蒽类抗精神病药物，对突触后膜多巴胺D1受体和突触前膜多巴胺D2受体具有很强的亲和力，是多巴胺受体拮抗剂。不同剂量的氟哌噻吨具有不同的药理作用：高剂量氟哌噻吨(5～8 mg/d)主要拮抗突触后膜多巴胺D1受体，降低多巴胺能活性；低剂量氟哌噻吨主要作用于突触前膜多巴胺自身调节受体(D2受体)，促进多巴胺合成和释放，使突触间隙中多巴胺含量增加，具有抗焦虑、抗抑郁的作用[9-10]。美利曲辛属TCAs，作用于突触前膜，抑制突触前膜对去甲肾上腺素和5-羟色胺(5-HT)的再摄取，提高突触间隙中两者的含量。每片氟哌噻吨美利曲辛片中含氟哌噻吨0.5 mg、美利曲辛10 mg，分别为抗精神病治疗剂量的1/10和1/20。因此，氟哌噻吨美利曲辛的两种成分不影响各自单独的药动学特性，并可在疗效上起协同作用，而不良反应方面两者相互拮抗，如美利曲辛可降低氟哌噻吨的锥体外系症状，氟哌噻吨可减弱美利曲辛的抗胆碱能作用。本研究采用低剂量氟哌噻吨美利曲辛(每天1片)治疗FD患者，结果显示伴轻-中度焦虑抑郁状态以及伴重度焦虑抑郁状态FD患者的SAS、SDS和FDRS评分在治疗8周后均较基线期明显降低，尽管伴有重度焦虑抑郁状态FD患者的SAS、SDS减分率与对照组无明显差异，但FDRS的减分率明显高于对照组，提示联合低剂量氟哌噻吨美利曲辛能有效调节伴轻-中度焦虑抑郁状态、或伴重度焦虑抑郁状态FD患者的焦虑抑郁，显著提高胃肠道症状改善率，提高生活质量，且氟哌噻吨美利曲辛的不良反应与对照组相比并未明显增加。一般而言，对于伴随重度焦虑抑郁状态的FD患者、或伴有焦虑症和抑郁症的患者，如使用低剂量氟哌噻吨美利曲辛无效，加大剂量常亦无明显效果，可能需接受心理科进一步咨询和治疗。

此外，在不伴焦虑抑郁状态的FD患者中，虽然氟哌噻吨美利曲辛并不能降低SAS、SDS评分，但FDRS评分较对照组明显降低，减分率明显提高，提示氟哌噻吨美利曲能改善不伴焦虑抑郁FD患者的胃肠道症状。因此，低剂量氟哌噻吨美利曲辛改善FD患者症状的作用可能部分独立于其抗焦虑、抗抑郁作用，这与多项国外研究结论一致[8,11-12]。氟哌噻吨美利曲辛的这种作用可能与5-HT、N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)、脊髓神经细胞内钙离子浓度等有关[13]。

综上所述，低剂量氟哌噻吨美利曲辛能明显改善伴或不伴焦虑抑郁状态的FD患者胃肠道症状，同时缓解轻-中度焦虑抑郁患者的焦虑抑郁状态，改善生活质量，且未出现影响患者治疗顺应性的不良反应。氟哌噻吨美利曲辛改善FD胃肠道症状的作用可能部分独立于其抗焦虑、抗抑郁作用。因此，可考虑将其作为FD的一线治疗药物，特别适合于伴有轻-中度焦虑抑郁状态患者。

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