应激性胃黏膜损伤发生机制的研究进展

李志坤 王福文,2

山东省医学科学院药物研究所 济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院1(250062)山东省罕少见病重点实验室2

应激性胃黏膜损伤(stress-induced gastric mucosal lesion, SGML)系指机体在严重创伤、烧伤、力竭运动、休克、水浸-束缚以及内脏功能严重受损等情况下发生的以胃黏膜出血、溃疡、糜烂为主要特征的应激性病变，其发病机制复杂。当代人生活压力巨大，生活节奏加快，可作为一种应激因素影响健康。运动员剧烈运动、患者的外伤手术等同样可使人体处于应激状态，引发SGML。目前发现SGML的发生可能与中枢系统、脑肠肽、热休克蛋白(heat shock protein, HSP)、三叶因子(trefoil factor, TFF)、生长因子、性别等有关，本文就此作一综述。

一、中枢系统与SGML

消化道功能与中枢神经系统的活动密切相关。现已证实，机体对应激的反应首先由中枢神经系统启动。应激状态下，脑内多种神经递质代谢异常并参与了应激性胃溃疡的发生。

1. 下丘脑-垂体-肾上腺皮质(hypothalamic-pituitary-adrenocortical, HPA)轴：强应激可引起HPA轴活动增强，血清皮质酮(即糖皮质激素)分泌明显增强[1]。糖皮质激素对SGML的影响较为复杂。一种观点认为，在应激过程中糖皮质激素的产生对机体有害，使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，导致胃黏膜损伤加重[2]。另一种观点则认为糖皮质激素是一种保护激素，利用糖皮质激素受体阻滞剂米非司酮(RU-38486)阻断大鼠糖皮质激素受体发现，应激后皮质酮释放减少，胃黏膜损伤加重[3]。

2. 交感-肾上腺髓质系统：应激使该系统兴奋，血液中儿茶酚胺浓度升高，胃黏膜血管收缩，导致血流量明显下降，使胃黏膜缺血、缺氧[4]。儿茶酚抑素(catestatin)是一种有由21个氨基酸残基组成的内源性多肽，能有效抑制儿茶酚胺的释放，并具有扩张血管、降低血压的作用[5]。目前对儿茶酚抑素的研究仍不够全面，若其能提高胃黏膜供血量，将会为防治SGML提供新的思路。

二、脑肠肽与SGML

脑肠肽具有神经递质和激素的双重作用，对胃肠道的生理机制起广泛调节作用。近年来多种脑肠肽，如胃泌素(gastrin, GAS)、胃动素(motilin, MOT)和促生长素(ghrelin)等在应激性胃溃疡中的作用受到广泛关注。

1. GAS和MOT：胃酸分泌过多可能是诱发胃溃疡的主要因素，GAS可刺激胃酸分泌。尹崇高等[6]的研究发现胃溃疡边缘组织中GAS表达显著高于正常人。李国华等[7]发现，心理应激性胃溃疡患者血浆、胃液MOT水平较正常人显著升高。有研究[8]表明，大鼠高强度运动时血中GAS和MOT含量均明显下降。GAS和MOT对应激性胃溃疡的作用仍不明确，两者表达水平所造成影响的有关研究结果存在差异，仍需进一步研究。

2. ghrelin：ghrelin对胃肠激素的释放以及消化道功能起重要作用[9]。研究表明，ghrelin具有调节胃肠动力、保护胃肠黏膜、改善胃肠功能障碍等作用[10]。蒋淼等[11]的研究采用乙醇诱导大鼠胃黏膜损伤模型，并给予不同剂量ghrelin进行干预，结果显示ghrelin组胃溃疡指数较模型组显著降低，且呈剂量依赖性；荧光半定量PCR法显示ghrelin组环氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2) mRNA表达较模型组显著降低。说明ghrelin可能通过抑制胃黏膜组织中COX-2的过度表达，减轻炎症发展，从而保护胃黏膜。Wu等[12]的研究发现，ghrelin能通过调控胆碱能抗炎通路，在应激时起保护胃肠功能的作用，减轻胃黏膜缺血性损伤。胃组织系统处于氧化应激状态时，ghrelin具有抗氧化作用，其分泌可向大脑发送抗氧化反应的信号[13]。

三、HSP与SGML

HSP是生物进化过程中高度保守的蛋白，具有广泛的生物学功能，参与维持细胞内必需蛋白质的空间构象，保护细胞生命活性。人体处于安静状态时HSP低表达或不表达，一旦受到刺激，HSP大量表达。Choi等[14]的研究应用幽门螺杆菌(Hp)感染大鼠建立胃溃疡模型，给予大鼠替普瑞酮(GGA)增加HSP70表达，免疫印迹实验结果显示Hp感染2 h和4 h胃组织中诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)含量与HSP70呈明显负相关；不给予GGA时，HSP70不表达，iNOS含量明显升高，说明HSP70能通过抑制iNOS表达来保护胃黏膜。Ishihara等[15]发现，HSP70表达能使细胞抵挡外界的刺激，HSP70可由受损的胃黏膜细胞合成并分泌，可加速其修复。Watanabe等[16]的研究表明，HSP72可增强细胞对损害的抵抗和加速异常蛋白质的降解，维持细胞的正常功能代谢，提高细胞生存率，从而减轻应激对胃黏膜的损伤。

四、TFF与胃黏膜自身修复

TFF是一类含一个或几个三叶因子结构域的分泌蛋白，在黏膜防御、修复、再生等过程中发挥重要作用。杨俊等[17]发现，TFF1在25例胃溃疡患者胃黏膜浅层上皮细胞和深部细胞的表达增高，且在胃溃疡旁组织中的表达亦明显升高。吴炜等[18]的研究发现，人三叶因子1(human trefoil factor 1, hTFF1)和基因重组hTFF1(rhTFF1)有相同的生物学功能，给予烧伤小鼠rhTFF1融合蛋白灌胃，结果显示造模1、3、5 d后，胃溃疡指数均较模型组显著降低，说明rhTFF1对烧伤后胃黏膜损伤有明显的修复作用。Zheng等[19]的研究应用侵袭实验和免疫印迹实验证实TFF3能通过激活Twist基因使SGC7901细胞迁移能力增强，加速胃黏膜修复。

五、生长因子与胃黏膜自身修复

胃溃疡愈合是一个复杂的过程，包括细胞再生，细胞转移、增殖，腺体的重建和新血管的形成，细胞因子和生长因子在该过程中发挥调节作用[20]。目前已证实多种生长因子参与胃黏膜的自身修复，包括表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)、转化生长因子-α(transforming growth factor-alpha, TGF-α)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)。刘密等[21]的研究连续8 d对大鼠“足三里”、“中脘”、“脾俞”、“胃俞”穴位施灸后浸水束缚10 h，结果显示胃EGF和TGF-α含量较单纯浸水束缚大鼠明显升高，可能与其对胃黏膜的保护作用有关。刘可云等[22]的研究应用乙酸建立大鼠胃溃疡模型，并给予水黄皮根总黄酮(pongamia pinnata root flavonoids, PRF)进行处理，结果显示PRF能明显增强血清EGF和TGF-α含量，明显降低胃溃疡指数，且EGF和TGF-α在胃溃疡边缘组织中的表达亦明显升高。Dharmani等[23]的研究给予乙酸灌胃诱导的大鼠应激模型益生菌进行治疗，结果显示益生菌可剂量依赖性地促进胃溃疡愈合；进一步研究发现益生菌可能通过提高VEGF表达加快胃黏膜损伤的愈合速度，给予大鼠VEGF中和抗体后混合益生菌的作用明显减弱。

六、性别差异与应激性胃溃疡

Gulati等[24]给予大鼠冷水束缚应激，结果发现雄性大鼠胃溃疡数目和严重程度均较雌性大鼠严重；给予内源性NO合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)抑制剂L-NAME后，大鼠胃黏膜损伤加重，且雄性大鼠较雌性大鼠更为严重。Wallace等[25]的研究发现，黏蛋白缺乏雄性大鼠对吲哚美辛诱导的急性胃黏膜损伤与雌性大鼠无明显差异；而乙酸诱导慢性胃黏膜损伤10 d后，黏蛋白缺乏大鼠胃溃疡面积与野生型大鼠无明显差异，但雌性黏蛋白缺乏大鼠溃疡愈合速度明显优于雄性大鼠。Takahashi等[26]的研究表明，在大鼠应激性胃溃疡形成过程中，雌性大鼠HSP60和HSP90表达明显高于雄性大鼠，雌性大鼠抵抗应激性损伤的能力强于雄性，且恢复速度更快；雌性大鼠摘除卵巢后应激性胃溃疡的发生率增加，注射HSP后胃溃疡明显减轻。上述研究均证实应激性胃溃疡的发生存在性别差异，但具体机制还需进一步研究。

七、小结

SGML发生机制复杂，HSP、生长因子、TFF等内源性因子保护胃黏膜细胞的机制研究取得一定进展，但胃黏膜细胞凋亡的原因、细胞凋亡信号通路的激活过程仍不明确。Luo等[27]发现microRNA在SGML凋亡中起有重要作用，应激作为一种致病因子所激活的细胞信号通路应是进一步研究的方向。Muthuraman等[28]研究了线粒体在胃黏膜损伤中的形态变化，为SGML机制研究提供了新的思路。此外，胃黏膜细胞结构变化、细胞器降解、细胞膜蛋白结构更微观的变化对SGML的影响有待进一步研究。

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