时间:2024-07-28
朱一凡 陈卫昌 杨 璇 钱夷婷 栾富娟
苏州大学附属第一医院消化内科(215006)
急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是一种由多种病因引起胰酶激活,继以胰腺局部炎症反应为主要特征,伴或不伴有其他器官功能改变的疾病,20%~30%的患者临床经过凶险,总体病死率为5%~10%[1]。急性肺损伤(acute lung injury, ALI)/急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)是重度急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)最为常见、也是最早出现的并发症之一,约15%~60%的SAP患者并发ALI/ARDS,一周内死亡率高达60%[2]。因此,在AP早期预测ALI的发生对于降低患者死亡率具有重要意义。自AP发病的白细胞过度激活学说提出以来[3],其发生、发展与炎性细胞激活以及炎症因子释放有关的观点已被普遍接受。CD40是免疫应答中的共刺激分子,通过与其配体CD40L结合,参与介导免疫调节信号,已发现CD40-CD40L在自身免疫性疾病、移植排斥、炎症性肠病、动脉粥样硬化、实验性AP以及AP相关肺损伤的发生中起重要作用[4-5]。本研究通过检测轻度急性胰腺炎(mild acute pancre-atitis, MAP)和SAP患者的入院早期血清可溶性CD40(sCD40)水平,旨在探讨该指标在AP中的临床意义。
随机选取2012年2月~2013年2月苏州大学附属第一医院住院AP患者72例,入组患者均根据临床、生化以及影像学表现确诊AP,并根据有无局部或全身并发症、有无持续性器官功能衰竭(持续48 h以上,不能自行恢复的呼吸、心血管或肾功能衰竭,可累及一个或多个脏器)以及Ranson评分、APACHEⅡ评分、AP严重度床边指数(BISAP)、CT严重度指数(CTSI)等归入MAP组和SAP组。ALI/ARDS的诊断符合中华医学会重症医学分会制定的相关诊断标准[6]。同时随机选取同期21例健康体检者作为对照。入组者均排除原发性心、肺、肝、肾等其他系统疾病,并通过病史采集和血清肿瘤标记物检测排除肿瘤以及相关病史。
入组患者于入院24 h内抽取空腹外周静脉血3 mL(健康对照者于体检时抽血),离心处理后采用ELISA法检测血清sCD40水平。人sCD40 Platinum ELISA试剂盒为eBioscience®, Affymetrix, Inc.产品,操作步骤参照试剂盒说明书。
72例AP患者和21例健康对照者进入本研究。MAP组44例,男27例,女17例,年龄20~82岁,平均(55.05±17.09)岁;SAP组28例,男13例,女15例,年龄21~84岁,平均(53.46±16.73)岁;对照组男11例,女10例,年龄21~73岁,平均(44.19±16.85)岁。三组间性别构成、平均年龄差异无统计学意义(性别P=0.214,年龄P=0.407)。
MAP组病因为胆源性、高三酰甘油血症、酒精性、原因不明者分别占56.8%(25例)、6.8%(3例)、6.8%(3例)和29.5%(13例),SAP组上述病因分别占67.9%(19例)、14.3%(4例)、7.1%(2例)和10.7%(3例),两组间病因构成差异无统计学意义(P=0.256)。
SAP组Ranson评分、APACHEⅡ评分、BISAP评分以及入院24 h内血清CRP水平均明显高于MAP组,差异有统计学意义。SAP组15例(53.6%)患者发生ALI。SAP组平均住院天数明显长于MAP组,差异有统计学意义(见表1)。
对照组血清sCD40水平为(29.45±8.49) pg/mL,AP组为(56.12±69.14) pg/mL,组间差异有统计学意义(P<0.01)。进一步按AP严重程度分组分析,MAP组和SAP组血清sCD40水平分别为(45.07±34.49) pg/mL和(73.48±100.81) pg/mL,SAP组高于MAP组,但组间差异无统计学意义,两组均显著高于对照组(P<0.05)。Pearson相关分析显示,AP患者血清sCD40水平与血清CRP水平呈显著正相关(r=0.413,P=0.000)。上述结果提示早期检测血清sCD40可能有助于判断AP病情严重程度。
绘制血清sCD40诊断AP的ROC曲线(见图1),曲线下面积(AUC)为0.806,95% CI:0.701~0.911;最佳诊断界值(cutoff值)为血清sCD40≥29.45 pg/mL,相应的敏感性为79.2%,特异性为71.4%,阳性预测值(PPV)为90.4%,阴性预测值(NPV)为50.0%,Youden指数为0.506,表明早期检测血清sCD40可能有助于AP的早期识别。
表1 MAP组和SAP组临床资料比较
绘制血清sCD40预测AP相关ALI的ROC曲线(见图2),AUC为0.808,95% CI:0.653~0.964,其诊断效能明显高于APACHEⅡ评分(AUC=0.733)、Ranson评分(AUC=0.648)和血清CRP(AUC=0.625);最佳诊断界值为血清sCD40≥47.96 pg/mL,相应的敏感性为66.7%,特异性为93.0%,PPV为71.4%,NPV为91.4%,Youden指数为 0.597,表明早期检测血清sCD40可能有助于预测AP相关ALI的发生。
图2 血清sCD40预测AP相关ALI的ROC曲线
CD40是一种属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族的Ⅰ型跨膜糖蛋白,广泛存在于B细胞、树突细胞、内皮细胞、造血干细胞中,与其配体CD40L是一对互补的蛋白质分子,两者结合并相互作用介导的信号是B细胞在抗原刺激后活化、增殖、免疫球蛋白产生、表型转换、生发中心记忆性B细胞形成的关键,广泛参与机体细胞免疫、体液免疫、炎症反应的调节[7-9]。CD40分子可分为膜型(mCD40)和可溶性(sCD40)两种形式,mCD40分子脱落、释放至血液循环即为sCD40分子。目前关于体内产生的sCD40功能的研究有限,其可能具有增强或抑制mCD40介导的信号的作用[9]。研究显示健康人血清中仅存在低水平sCD40,而在多种疾病状态下,如肝肾疾病、血液病、神经系统疾病,外周血和体液sCD40水平异常增高,并具有重要临床意义[8]。
AP为临床常见急腹症之一,病情严重者常合并多器官功能衰竭,以肺损伤最为突出,成为SAP最主要的死因之一。关于SAP合并ALI的发生机制,迄今尚未完全明确。对CD40L缺失和野生型实验性AP小鼠的研究[5]显示,野生型小鼠腺泡细胞表面存在CD40-CD40L表达,CD40L缺失小鼠胰腺炎症和胰腺炎相关肺损伤较野生型小鼠明显减轻,表明CD40-CD40L在上述病理过程中起促炎作用。推测CD40-CD40L相互作用参与AP及其相关ALI发生的机制可能与触发NF-κB/Rel蛋白活化有关,过度活化的NF-κB可启动多种炎症介质基因转录、表达,促使炎性细胞释放大量炎症介质,导致组织炎性损伤,胰腺局部炎症介质不断产生、释放并大量进入血液循环,是SAP时全身性炎症反应失控以及联系局部胰腺病变与多器官功能衰竭的关键环节[2,10-11]。研究证实SAP时,NF-κB过度活化可致肺组织中的内皮细胞黏附分子如细胞间黏附分子-1、P-选择素、E-选择素等表达上调,促使中性粒细胞在肺组织中聚集,同时促进白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-8等促炎细胞因子大量合成和释放,从而引起ALI[2]。此外,CD40-CD40L还可上调共刺激分子表达,促进细胞因子分泌,引起高细胞因子血症。CD40-CD40L参与AP及其相关ALI的发生是否尚与其他因素有关,有待进一步探讨。在上述发现的基础上,本研究对AP患者入院早期血清sCD40水平及其临床意义进行了检测和探讨。
本研究结果显示,AP患者入院24 h内血清sCD40水平即显著增高,其中SAP患者又高于MAP患者,并与传统AP严重程度血清学标记物CRP水平呈显著正相关,提示早期检测血清sCD40可能有助于判断AP病情,sCD40水平越高,病情越严重。ROC曲线分析显示早期血清sCD40诊断AP的AUC为0.806,以sCD40≥29.45 pg/mL为诊断界值,敏感性和特异性分别为79.2%和71.4%,表明早期检测血清sCD40可能有助于AP的早期识别。进一步以ROC曲线分析早期血清sCD40对AP相关ALI的预测价值,结果显示其AUC为0.808,大于APACHEⅡ评分、Ranson评分和血清CRP的0.733、0.648和0.625;以sCD40≥47.96 pg/mL为诊断界值,敏感性和特异性分别为66.7%和93.0%,表明早期检测血清sCD40对AP相关ALI有较高的预测价值。
综上所述,血清sCD40在AP发病早期即显著增高,并与病情严重程度相关,早期检测血清sCD40有助于早期识别AP、判断病情严重程度以及预测AP相关ALI的发生。本研究的不足之处在于仅检测了AP患者入院24 h内的血清sCD40和CRP,而未对这些指标进行动态监测,亦未对患者进行长期随访,因此未能有效分析早期血清sCD40水平与病情发展以及治疗结局之间的关系。此外,本研究AP病例的样本量亦不够大,且未能对血清sCD40在AP发生机制中的作用作深入探讨。上述不足有待后续研究加以完善。
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