胶体果胶铋干混悬剂治疗幽门螺杆菌阳性消化性溃疡的疗效分析

姚雪洁 吴小平

宁波市第一医院消化内科1(315010) 中南大学湘雅二医院消化内科2

消化性溃疡是一种多病因的疾病，发病与胃酸、胃蛋白酶、感染、饮食、精神因素等有关，其中幽门螺杆菌(Helicobacterpylori, Hp)感染与消化性溃疡的发病密切相关。根除Hp能促进溃疡愈合，降低溃疡复发率。但随着抗菌药物的广泛使用以及抗Hp治疗的不规范性，Hp对抗菌药物的耐药性逐渐增加，导致传统三联疗法的Hp根除率明显下降[1]。近年国内外多项研究发现加用铋剂的四联疗法可显著提高Hp根除率[2-4]。果胶铋是一种新型胶态铋剂，口服后在胃液内形成胶体溶胶，与溃疡和炎症表面有较强的亲和力，能全面覆盖溃疡面形成有效的保护膜，同时具有杀灭Hp的作用。作为胶体果胶铋新一代制剂的干混悬剂，其对Hp阳性消化性溃疡的疗效是否优于传统胶体果胶铋胶囊尚不明确。本研究通过采用胶体果胶铋干混悬剂联合标准三联疗法治疗Hp阳性消化性溃疡患者，旨在评价其疗效，为胶体果胶铋干混悬剂用于Hp根除提供一定的依据。

对象与方法

一、研究对象

选取2012年1月～2013年4月中南大学湘雅二医院门诊Hp阳性的初治消化性溃疡患者126例。纳入标准：①患者存在上腹部不适、腹痛或反酸等上消化道症状，行胃镜检查诊断为胃溃疡或十二指肠溃疡；②经14C尿素呼气试验证实Hp阳性；③初次接受抗Hp治疗。排除标准：①检查前2周内服用过制酸药物，检查前4周内服用过抗菌药物或铋剂者；②检查前服用过非甾体抗炎药或皮质激素类药物者；③存在严重心肺、肝肾功能不全患者；④妊娠期和哺乳期患者；⑤对抗Hp药物有过敏史者。所有患者均取得知情同意。

二、研究方法

将126例入选者随机分为观察组和对照组，每组各63例，分别给予胶体果胶铋干混悬剂+标准三联疗法以及胶体果胶铋胶囊+标准三联疗法。标准三联疗法：泮托拉唑(泮立苏，杭州中美华东制药有限公司)40 mg bid，餐前服用；阿莫西林(阿莫仙，珠海联邦制药股份有限公司中山分公司)1000 mg bid，餐后服用；克拉霉素(康婷，广州柏赛罗药业有限公司)500 mg bid，餐后服用，连续10 d。治疗 10 d后阿莫西林、克拉霉素停用，患者继续服用泮托拉唑40 mg/d至第4周末。抗Hp治疗的同时，观察组加用胶体果胶铋干混悬剂(华纳福，湖南华纳大药厂有限公司)150 mg qid，餐前1 h以及睡前服用；对照组加用胶体果胶铋胶囊剂(U比乐，湖南华纳大药厂有限公司)150 mg qid，餐前1 h以及睡前服用。胶体果胶铋治疗时间均为4周。治疗期间患者忌吸烟、饮酒、浓茶、咖啡等刺激性食物，饮食规律并避免过度疲劳。

三、疗效评估

治疗前后常规检查血常规、肝肾功能。治疗期间记录患者不良反应发生情况。观察两组患者临床症状改善情况并记录临床症状消失时间。四联疗法治疗结束1个月后复查内镜，评估溃疡治疗效果，评估标准：①治愈：溃疡完全愈合，溃疡面消失；②有效：溃疡面积缩小50%以上；③无效：溃疡面积无变化或缩小不足50%。有效率(%)=(治愈例数+有效例数)/总例数×100%。停药1个月后复查14C尿素呼气试验评估Hp根除情况，Hp阴性为成功根除，阳性为未根除。

四、统计学分析

结 果

一、 一般情况

观察组2例患者分别因药物不良反应和担心药物的不良反应而自行停药；2例失访；4例患者因治疗后病情缓解而未复查胃镜，其中2例复查了14C尿素呼气试验。对照组2例患者因药物不良反应自行停药，5例失访，6例因治疗后病情缓解而未复查胃镜，其中5例复查了14C尿素呼气试验。两组患者的性别、年龄、病程等一般情况相比均无明显差异(P>0.05)(见表1)。

表1 两组患者一般情况比较

二、 临床症状缓解情况

对完成治疗的59例观察组和56例对照组患者的临床症状缓解情况进行分析后发现，观察组胃溃疡、十二指肠溃疡的2周末症状消失率均明显高于对照组，差异具有统计学意义(χ2=5.307，P=0.021；χ2=4.183，P=0.041)，而两组间胃溃疡和十二指肠溃疡的4周末症状消失率均无明显差异(P>0.05)(见表2)。

表2 两组患者临床症状消失率比较n (%)

三、内镜下溃疡治疗效果

对完成治疗且复查胃镜的55例观察组和50例对照组患者的内镜下溃疡治疗效果进行分析后发现，观察组溃疡的治疗总有效率显著高于对照组(98.2%对84.0%；χ2=5.034，P=0.025)。其中观察组胃溃疡的治疗有效率高于对照组，但差异无统计学意义(95.8%对87.0%；χ2=0.322，P=0.570)；而十二指肠溃疡的治疗有效率明显高于对照组，组间差异有统计学意义(100%对81.5%；χ2=4.151，P=0.042)(见表3)。

四、Hp根除率比较

观察组溃疡患者Hp的总体PP、ITT根除率均显著高于对照组(PP：89.5%对72.7%，χ2=5.153，P=0.023；ITT：81.0%对63.5%，χ2=4.787，P=0.029)，胃溃疡患者的PP、ITT根除率高于对照组，十二指肠溃疡患者的PP、ITT根除率亦高于对照组，但差异均无统计学意义(P>0.05)(见表4)。

五、不良反应比较

治疗期间，观察组共4例(6.3%)出现不良反应，完成随访者中1例出现便秘，2例出现恶心；2例自行停药者中1例出现皮疹；4例未复查胃镜者中无明显不良反应。对照组共6例(9.5%)出现不良反应，完成随访者中1例出现纳差、恶心，1例出现便秘，1例出现轻度腹泻；2例自行停药者中1例出现便秘，1例出现头痛不良反应；6例未复查者中1例出现恶心。上述不良反应均自行缓解。两组间不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.434，P=0.510)。两组患者治疗前后血常规、肝肾功能均未见明显变化。

讨 论

Hp感染是消化性溃疡的重要病因，根除Hp是治愈溃疡以及防止溃疡复发的关键。PPI与两种抗菌药物组成的标准三联疗法是临床常用的Hp根除方案。随着抗菌药物的广泛应用，Hp的耐药问题尤其是对甲硝唑和克拉霉素的耐药问题日益严重[5]。多项相关研究提示甲硝唑耐药率可达60%～70%，克拉霉素达20%～38%[6-8]。由于Hp耐药菌株增加，大大降低了传统三联疗法的疗效。越来越多研究发现含铋剂四联疗法的Hp根除率高于传统三联疗法。Malfertheiner等[9]的Ⅲ期随机对照研究中，含铋剂的四联疗法ITT根除率约80%，明显高于传统三联疗法(55%)。国内牟方宏等[2]亦发现，铋剂四联疗法的Hp根除率明显高于PPI三联1周疗法，其PP、ITT根除率分别可达91.9%、83.8%。有研究[10]发现铋剂对Hp标准菌株和临床分离的Hp耐药菌株均有体外抑菌和杀菌作用， 并能明显降低甲

表3 两组内镜下溃疡治疗效果比较n (%)

表4 两组间Hp根除情况比较

硝唑和克拉霉素对Hp耐药菌株的最低抑菌浓度(MIC)，与甲硝唑或克拉霉素联用还具有协同抑菌或杀菌作用。由于铋剂具有杀灭Hp、保护黏膜、促进溃疡愈合等作用，在标准三联疗法基础上加服铋剂可明显提高Hp根除率。2012年我国第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识[8]已推荐将含有铋剂的四联疗法作为根除Hp的一线治疗方案。

相比于传统铋剂，胶体果胶铋干混悬剂作为新型铋制剂具有一定优势。首先，干混悬剂在体外直接用水分散，在胃酸作用下迅速形成高黏度溶胶并与溃疡面的黏蛋白形成螯合剂，能全面覆盖并修复受损黏膜，拮抗胃酸、胃蛋白酶对溃疡面的侵蚀，同时能刺激胃肠黏膜上皮细胞分泌黏液，促进上皮细胞自身修复，对黏膜的保护作用更强[11]。其次，干混悬剂起效迅速，较大程度上减少了胃排空对药物的影响。再次，干混悬剂更适用于吞咽困难的患者，其用药依从性良好。最后，果胶铋干混悬剂的胶体稳定性更强，吸收率低，因铋吸收而引起的不良反应更少见。国外一项针对铋剂安全性的系统分析[12]显示铋剂无论是单独服用还是与抗菌药物或抑酸剂合用的安全性均较高，使用铋剂惟一较明显的不良反应为黑便，停药后1～2 d粪便色泽即可转为正常。

目前有关胶体果胶铋不同剂型临床疗效的比较研究较为缺乏。本研究中胶体果胶铋干混悬剂对Hp阳性消化性溃疡患者内镜下溃疡治疗的总有效率、PP根除率和ITT根除率均优于胶囊剂型，且起效更快，作用突出，治疗2周末患者症状消失率明显高于胶囊剂型。

总之，胶体果胶铋干混悬剂疗效明显，不良反应发生率低，患者耐受性好，可作为临床治疗Hp阳性消化性溃疡的一线药物。

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