褪黑素在儿童临床应用中的研究进展

吕红艳

(济宁市第一人民医院儿科，山东 济宁 272000)

褪黑素(melatonin，简写为MT)为由人类和哺乳动物的脑松果体分泌的神经胺类激素之一[1-2]。褪黑素(CAS：73-31-4)[3]化学名是N-[2-(5-甲氧基-3-吲哚)乙基]乙酰胺，从化学结构(见图1)上看，属于吲哚杂环类化合物，为5-羟色胺的化学衍生物。褪黑素常被用于化妆品，利用的是其减少皮肤色素含量的功能。但是褪黑素的作用并非像它的名字那样简单到只是减少皮肤色素的含量，最广为人知的作用是改善睡眠质量[1-2,4-5]，主要表现为入睡时间缩短，深睡眠阶段时间延长，次日唤醒阈值明显下降。近年来，随着科学研究的不断深入和临床应用的不断探索，褪黑素的功能多样性被逐渐发现[6-13]。褪黑素通过参与抗氧化循环预防细胞的自由基损伤，是优秀的内源性自由基淬灭剂[14]。此外，基础研究还发现，褪黑素对神经系统[8-10]、免疫系统[11]、心血管系统[12-13]均具有调节作用。

图1 褪黑素的化学结构

褪黑素在我国并不是药品，作为改善睡眠质量的成分应用于保健食品。含褪黑素的产品均以保健食品类别注册申请，获得“国食健字”批准文号。在美国和英国，褪黑素作为药品被收录至《美国药典》和《英国药典》。以《美国药典》(USP43-NF38)[3]对褪黑素的药典标准为例(见表1)，药典标准对褪黑素的有关物质进行了详细规定，要求单个杂质不大于0.1%，总杂质不大于1.0%。根据我国2021年发布的《保健食品原料目录》(见表2)，褪黑素每日用量1～3 mg，适宜成人，不适宜少年儿童、孕妇、乳母，其主要功效仍然是改善睡眠，但也明确提出了自身免疫症(类风湿等)及甲亢患者慎用的注意事项。从《保健食品原料目录》中关于褪黑素的规定可知，褪黑素虽然是保健成分，但是其适用人群只是成人，基于儿童用药的谨慎性原则，儿童被列为不适宜人群。目前，褪黑素在儿童临床的应用和研究比较少，有3篇综述关注了褪黑素在儿童治疗方面的一些进展。早在2004年，吴楠等[15]综述了褪黑素在儿童用药中的使用建议及用药检测，指出是一种潜在的既有效又安全的药物。金伟琦等[16]重点综述了褪黑素在儿童中的采样及其检测方法，为研究褪黑素对儿童临床的应用提供了方法。王瀞萩等[17]对孤独症谱系障碍(ASD)儿童睡眠问题及其与褪黑素之间的相关性、有效性和安全性问题进行了综述，为制定有效的治疗方案改善ASD儿童的睡眠问题提供理论依据。由于褪黑素在临床应用人群的特定使用要求，其在儿童临床方面的应用及研究发展较慢，并非所有的影响儿童睡眠问题的疾病都可以使用褪黑素治疗或辅助治疗，本文综述国内褪黑素在儿童临床方面的应用及研究进展，为其临床用药提供指导和经验。

表1 《美国药典》(USP43-NF38)对褪黑素的药品标准

表2 2021年《保健食品原料目录》中关于褪黑素的规定

1 褪黑素含量与某些儿童疾病之间的关系

1.1 正常儿童褪黑素与年龄的关系 一般来说，褪黑素的含量在同一个体有较高稳定性，也有较好的日间可重复性，但是在不同的个体之间褪黑素的含量差异比较大，与个体的生活方式、身体素质(包括性别、体重)、遗传因素都有相关性。赵景鑫等[18]研究了正常儿童及青少年人群的褪黑素分泌规律，通过测量并收集810名4～18岁儿童青少年尿液中褪黑素的主要代谢产物-6-羟基硫酸褪黑素的含量值，制订正常儿童体内6-羟基硫酸褪黑素水平的参考数值。作者根据其变化规律可以分组，测量的不同年龄段、不同性别的儿童青少年尿液中6-羟基硫酸褪黑素的数值详见表3。

通过分析表3中的数据，我们可以得出如下结论，正常儿童及青少年体内的褪黑素的含量变化与个体所处的生长发育的阶段有紧密联系，即使是不同性别的个体在特定的年龄阶段内也有较大差异。总体来说，从4～18岁，体内褪黑素含量会随着年龄的增长而有所下降。在儿童期褪黑素的水平较高，青春期开始的前后都会显著降低,而到了青春期体内褪黑素稳定在较低水平。对于男童和女童之间褪黑素的含量也有不同，相同年龄段，女童体内褪黑素水平要高于男童约20～30个单位。

基于810个测量样本，作者成功制定了不同年龄段、不同性别的儿童青少年尿液中6-羟基硫酸褪黑素的参考值。这些重要的临床测量数据提示我们，可以通过检测尿液中的6-羟基硫酸褪黑素的含量定量评价儿童的睡眠质量，为我们临床使用褪黑素调控睡眠质量提供基础数据。尿液检测的方法比静脉抽血检测更简便、无创、可接受程度高，适用于儿童这一个阶段的诊断治疗。同时，也应清晰地认识到，不同年龄段、不同性别的儿童青少年的参考值是有较大区别的，应分门别类、制定详细的褪黑素用药指导方案。

1.2 儿童哮喘与血清褪黑素及环氧化酶-2水平的相关性 哮喘(asthma)是一种慢性炎症性肺部疾病，该炎症是多细胞和分子相互作用、相互调节的复杂现象。由于褪黑素、环氧化酶-2(COX-2)在机体炎症反应和免疫调节过程中发挥着重要作用，蒋红等[19]以血清中褪黑素和COX-2的水平为标志物，检测其在哮喘发作期时的体内含量，研究MT和COX-2在哮喘患儿发病过程中的潜在作用及内在关系。作者采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测哮喘发作期儿童血清标本中褪黑素及环氧化酶-2水平，并进行统计学分析。结果显示，哮喘组血清褪黑素水平[(2.44±0.83)pg·mL-1]较对照组[(4.48±1.11)pg·mL-1]降低，哮喘组血清褪黑素与环氧化酶-2呈显著负相关，血清环氧化酶-2水平[(57.26±7.92)IU·L-1]较对照组[(46.87±19.41)IU·L-1]升高。褪黑素控制着COX-2的转录及表达，是COX-2的特异性阻滞剂。研究数据表明，与对照组相比较，哮喘组儿童在哮喘发作时，体内血清中褪黑素的水平降低，而COX-2水平明显升高。研究数据提示，血清中褪黑素、COX-2可能与儿童的哮喘发作相关，哮喘发作的时候机体所处的病理内环境可能导致体内褪黑素的降低。哮喘组的血清褪黑素与COX-2之间呈明显的负相关表明，血清褪黑素可能是下调COX-2水平的重要因素之一，在缺乏褪黑素时，COX-2的高表达极可能是导致哮喘发作时气道炎症和气道高反应性的原因之一。实验结果还提示我们由于哮喘组患儿哮喘发作时褪黑素水平降低，可以临床使用外源性MT以补充体内缺失的部分褪黑素，一方面可以改善儿童的睡眠质量，另一方面补充的MT可以通过抑制机体内COX-2来减轻哮喘症状，对于外源性MT能否达到上述预期效果，尚需进一步临床数据证实。

1.3 全身麻醉与儿童鼾症术后体内褪黑素水平的相关性 全身麻醉是麻醉药进入体内产生中枢神经系统暂时抑制一种状态，简称全麻。很多麻醉药通过与GABA(中枢神经系统的一种主要的神经递质)受体作用，全麻的抑制作用是完全可逆的过程，当药物分子在体内被代谢或者从体内排出后，患者逐渐恢复神志及各种身体反射。目前关于全麻对患儿手术后的睡眠质量的影响仍不清楚。邱倩琪等[20]评价了20例全麻对鼾症患儿术后褪黑素水平及分泌情况的影响，为指导鼾症儿童全麻术后的睡眠调节提供科学依据。检测数据表明，20名患儿的唾液褪黑素水平术后早7时比术前7 h有所降低，褪黑素水平在术后第2天的早7时实现恢复，第3 天早7时的唾液褪黑素水平均超过3 pg·mL-1。20名患儿全麻术后的当晚睡眠时长有所减少，与褪黑素在术后的清晨分泌量较手术前降低相关，推测可能的原因是全麻药物导致的昼夜节律改变，进一步降低了体内褪黑素的分泌。另外，褪黑素在体内具有抗炎、促进伤口愈合的生理作用，手术后的炎性因子也会消耗患儿内源性褪黑素分子，使全麻术后次日清晨褪黑素的分泌量有所降低。作者的临床研究数据显示，即使是全麻手术后患儿体内褪黑素的分泌受到了影响，但褪黑素水平依然大于3 pg·mL-1，提示我们可以在上午时刻进行患儿的全麻手术，当晚体内褪黑素水平与术前相比分泌降低，但是夜晚不会抑制褪黑素的分泌造成患儿睡眠障碍。

1.4 褪黑素在儿童心力衰竭中的作用 在成人的临床领域，心力衰竭研究一直是科学家的研究热点，发展较为迅速，但是在儿童的心血管研究方面，关于心力衰竭的相关临床研究极为缺乏。褪黑素是一种强有力的内源性抗氧化剂，具有保护心血管系统、降低血压、改善心脏肥大、保护心肌细胞等方面都有重要作用，那么褪黑素对儿童心力衰竭是否具有保护作用？吴瑶等[21-23]尝试回答上述科学问题。拟基于临床收集的心力衰竭儿童的血清展开研究，采用ELISA法测量血清中褪黑素含量，探讨褪黑素在儿童心力衰竭中的保护作用。研究结果表明，在重度心衰儿童血清中褪黑素水平(P=0.031)均明显高于轻中度心衰儿童及正常对照组儿童。与成人的临床表现有所不同，重度心衰儿童体内褪黑素的表达有明显升高的现象，这些重要的临床数据提示我们，在儿童心衰方面，褪黑素(MT)的作用机制可能与成人有明显差异，或可能为心衰病理过程中褪黑素的代偿性升高。

1.5 注意缺陷多动障碍儿童血清一氧化氮及褪黑素水平研究 临床上及科研上对于注意缺陷多动障碍(ADHD)的发病机制仍不明确，虽然有研究表明ADHD患者体内存在着氧化-抗氧化状态的失衡，氧化损伤、氧化应激极可能与ADHD的发病有关。对于ADHD患儿体内的血清一氧化氮水平的变化，文献报道仍然存在着不同的观点。另外，褪黑素通过参与抗氧化循环预防细胞的自由基损伤，是优秀的内源性自由基淬灭剂，从抗氧化剂的角度研究ADHD患儿与血清褪黑素水平之间的相关性仍没有报道。龙雪蓉等[24]通过测定ADHD患儿体内血清一氧化氮、褪黑素水平，尝试了解ADHD患儿体内的氧化-抗氧化水平的变化情况，从而为儿童ADHD疾病的早期临床诊断及药物治疗提供重要依据。

作者选取了59例ADHD患儿和39例健康儿童作为临床研究对象。通过采集研究对象的静脉血，利用ELISA试剂盒来检测血清中一氧化氮、褪黑素的水平，收集检测数据，完成统计学分析。研究数据表明，ADHD组的血清一氧化氮及褪黑素的水平均明显高于对照组。但是，对于两组血清一氧化氮与褪黑素的比值，差异无统计学意义(P=0.234)。ADHD儿童的血清一氧化氮及褪黑素水平有所升高，但在各亚型之间，血清一氧化氮及褪黑素水平以及一氧化氮与褪黑素比值无差异。上述现象提示血清一氧化氮、褪黑素水平可能与ADHD的发病有相关性，但不能使用血清一氧化氮、褪黑素水平来判断ADHD分型。此外，研究还发现家族史对ADHD患儿血清一氧化氮、褪黑素水平以及一氧化氮与褪黑素比值均无影响。上述临床现象表明ADHD患儿的血清一氧化氮、褪黑素水平与遗传因素可能无关，由于缺少足够的证据，我们同样也不能够判断遗传因素与ADHD发病之间的关系。

2 褪黑素在儿童临床的用药

2.1 褪黑素对儿童特应性皮炎病情严重程度及睡眠质量的影响 特应性皮炎是一种慢性炎症性皮肤病，儿童群体的患病率大约为13%，临床一般表现为剧烈的瘙痒及其引起的睡眠障碍，严重影响者患儿的心理与健康。目前，特应性皮炎的临床治疗首要目标是消除或缓解皮肤瘙痒、睡眠障碍等临床症状，减少或者预防疾病复发，最终改善特应性皮炎患儿的睡眠质量及提高其生活质量。杨梅等[25]临床研究了服用褪黑素对特应性皮炎患儿的病情的严重程度和睡眠质量之间的相关性。以142例特应性皮炎患儿为研究对象，71例对照组外用糖皮质激素，71例研究组在对照组基础上加用褪黑素，连续治疗两周。对比两组患儿治疗前后病情严重程度评分、睡眠结构、皮肤生理指标。研究结果表明，使用外源性褪黑素来辅助治疗儿童特应性皮炎能够减轻患儿病情的严重程度，提升睡眠质量，同时有助于促进恢复皮肤屏障，是一种安全可靠的治疗手段，值得全面推广。

2.2 褪黑素用于治疗孤独症谱系障碍儿童睡眠障碍有效性分析 儿童孤独症谱系障碍(ASD)是一种比较严重的精神发育障碍性疾病，临床表现为患儿有语言及社交障碍、刻板兴趣，属于广泛性发育障碍的一种亚型。目前的临床数据表明，约44%～83%ASD患儿伴随有睡眠障碍，远远高于正常发育儿童的睡眠障碍发病率。临床上，对伴有睡眠障碍的ASD患儿的药物治疗主要以服用外源性褪黑素为主。由于不同课题组对于样本数量、研究方式、数据统计方法等有所不同，对服用褪黑素治疗ASD患儿的睡眠障碍的疗效评价不一。陈涵彬等[26-27]使用荟萃(Meta)的数据处理方法对已经发表的典型随机对照试验进行科学分析，研究服用褪黑素来治疗ASD患儿睡眠障碍是否有效，为临床用药提供参考。通过检索文献，案例筛选，作者共筛选样本量397例。选择固定效应模型，试验组对ASD儿童睡眠潜伏期的缩短效果优于对照组，试验组对ASD儿童夜间醒来次数的减少效果优于对照组，试验组延长ASD儿童总睡眠时间的效果优于对照组。研究数据表明使用外源性褪黑素来改善ASD儿童睡眠障碍、提升睡眠质量方面具有一定疗效，表现为睡眠潜伏期有所缩短，夜间醒来的次数相对减少、总睡眠时间明显延长。

2.3 褪黑素治疗脑损伤儿童睡眠障碍的疗效观察 脑损伤儿童中有相当一大部分存在睡眠问题，主要表现为睡眠时间短、夜醒次数多、睡觉前抵触、睡眠潜伏期长等等。近年来，第三军医大学新桥医院儿科在临床使用褪黑素来治疗及改善脑损伤患儿的睡眠障碍方面取得显著疗效。吴至凤等[28]统计了所在科室2.5～8.5岁的脑损伤患者共68例，具体包括34例脑性瘫痪患儿、10例自闭症患儿、24例精神运动发育迟滞患儿，探讨外源性褪黑素应用于脑损伤患儿睡眠障碍的效果。所有病例于每晚临睡前30 min服用3 mg褪黑素，如果1周没有效果，将褪黑素用药量增加至每晚6 mg；如果2周没有效果，将褪黑素用药量增加至9 mg/每晚。采用儿童睡眠习惯问卷(CSHQ)观察各睡眠指标在治疗前后的相对变化。问卷数据表明患儿在褪黑素用药后起效很快，脑损伤患儿治疗2～3周时间后睡眠抵触的情形有所改善，睡眠潜伏期的相对缩短，夜间醒来的次数明显减少，CSHQ总分较前降低。大部分患儿服用褪黑素改善睡眠质量的疗效显著，并且没有发现明显不良反应，另外，部分患儿在褪黑素用药后，白天容易激惹、情绪不易控制的情况有所好转。

2.4 褪黑素作为睡眠诱导剂在儿童睡眠脑电图检查中的应用 在儿科脑电图检查的日常工作中，一个常见且棘手的情况是患儿不配合检查。目前，国内医院对不合作的患儿尝试诱导入睡，一般在脑电图检查前通过口服水合氯醛或灌肠来诱导入睡。我们都知道，水合氯醛是具有刺鼻的辛辣气味有毒化合物，即使是成人，口服水合氯醛很容易恶心呕吐，并且水合氯醛诱导入睡有过长的易困倦时间；另一种灌肠方案可能会损伤患儿的肠道黏膜进而引起血便，很难被患儿及其家长所接受。褪黑素作为一种纯天然的、安全可靠的神经胺类的激素，有效调节人体的睡眠节律，吴至凤等[29]采用外源性褪黑素来诱导儿童入睡后检查睡眠脑电图，研究发现该方法非常安全有效、是一种对脑电波背景活动影响更小的睡眠诱导方法。

作者以206例就诊需做脑电图检查且不合作的患儿作为研究对象，使用水合氯醛诱导入眠，半数使用褪黑素诱导入眠。所有病例于检查前30 min服用褪黑素或水合氯醛合剂，并记录病情诊断、睡眠潜伏期、睡眠持续时间、困倦时间、对脑电波的影响及不良反应。

统计结果显示，褪黑素成功诱导入睡较水合氯醛低(76% vs 90%)。入睡成功的患儿，褪黑素和水合氯醛的入睡潜伏期无明显差异，但是与水合氯醛组相比，褪黑素组睡眠的持续时间一级困倦的时间较短。同时，水合氯醛对脑电背景活动的β快波活动的影响较褪黑素增多(18% vs 6%)。97例水合氯醛组患儿中，有16例恶心呕吐，1例出现了行走不协调；109例褪黑素组患儿中，有4例表现兴奋；除上述不良反应外，两组共206例患儿均没发生其他的不良反应。统计结果显示，服用褪黑素来诱导患儿睡眠的成功率虽然是较口服水合氯醛的方法低，但是服用褪黑素的患儿的睡眠时间以及困倦时间都较短，对脑电β快波的活动干扰比较少，没有出现严重的不良反应，可作为睡眠诱导剂的一个选择。

3 总结

本文一方面综述了褪黑素含量与某些儿童疾病之间的关系，如哮喘儿童在哮喘发作时褪黑素水平降低，全身麻醉对4～6岁鼾症儿童手术后首夜MT的分泌有所影响但没有抑制表现，褪黑素在重度心衰儿童的体内表达明显升高，注意缺陷多动障碍儿童血清内一氧化氮及褪黑素含量比正常儿童高，这些重要的临床数据为褪黑素在上述疾病中的治疗提供基础研究数据。另一方面，本文综述了褪黑素用于儿童特应性皮炎病、孤独症谱系障碍儿童睡眠障碍、脑损伤儿童睡眠障碍、儿童睡眠脑电图检查的睡眠诱导剂，临床应用数据均显示在儿童睡眠障碍治疗方面，褪黑素是一种安全有效、效果显著的药物。上述临床研究数据虽然为褪黑素在儿童临床研究的应用提供了支持数据，但是褪黑素对儿童睡眠障碍治疗及身体健康方面的副作用还缺少系统地研究，全面探索褪黑素水平与儿童重要的生理功能发育之间的相关性是未来重要的研究方向。