血管性认知功能障碍的实验研究进展

摘要:目前，血管性认知功能障碍发病机制及中西医治疗机理方面的相关实验研究取得了较大进展。本文搜索知网、万方、维普数据库近5年的数据，以实验研究为切入点，分析、归纳、总结并综述血管性认知功能障碍的发病机制及治疗机理，为血管性认知功能障碍的进一步防治提供实验依据。

文献标识码: A

文章编号:2095－5375(2015) 11－0658－003

基金项目:广西区卫计委重点课题资助(No.S201410－01)

作者简介:谭璐璐，女，主治医师，研究方向:脑血管病的中西医结合研究，E－mail: tll20030615@126.com

通讯作者:刘泰，男，主任医师，教授，研究方向:脑血管疾病的中西医结合临床、科研和教学，Tel: 0771－5848502，E－mail: liutai590216@ 163.com

Experimental research progress on vascular cognitive impairment

TAN Lu-lu，ZENG Pei-pei，LIU Tai

(The First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning 530023，China)

Abstract: At present，great progress has been obtained the related experimental studies on treatment of vascular cognitive impairment(VCI) pathogenesis and mechanism of integrated traditional Chinese and western medicine.According to CNKI，Wanfang，VIP database of nearly five years of data，with experimental study as the breakthrough point，This paper analyzed，generalized，summarized and reviewed the pathogenesis and treatment mechanism of VCI，to provide experimental basis for further prevention treatment of VCI.

Key words: Vascular; Cognitive dysfunction; Pathogenesis; Treatment; Research progress

血管性认知功能障碍(vascular cognitive impairment，VCI)是由脑血管病危险因素或各种脑血管病引起的以认知障碍为表现的一类综合征 ［1］。目前VCI在认知疾病中占有相当大的比例，研究数据表明VCI已成为现今痴呆的第二大病因。64%的卒中后患者存在认知功能损害，约1/3会明确发展为痴呆 ［2］。其发病率日益增高，但其发病机制有待进一步明确，临床疗效也有待提高。有学者认为慢性脑缺血是血管性认知功能障碍的重要病理基础 ［3］，围绕此假说进行了大量的实验研究，在VCI的发病机制及治疗机理方面取得了较大进展，现就近5年的现状综述如下。

1　发病机制研究

中医对VCI发病机制的认识主要见于中医古籍记载中，有待于实验研究进一步阐明。现代医学对于VCI的发病机制尚未完全明了，其包括线粒体损伤、炎症反应、一氧化氮大量合成、蛋白质合成抑制、多巴胺和神经凋亡、氧化损伤等等学说，中枢神经系统是一个复杂的分子网络，血管因素可引起某一节点异常。通过级联反应影响认知功能。近几年通过实验研究证实并被学术界认同的发病机制可概括为炎症反应、神经递质功能障碍和氧化损伤3个方面。

1.1炎症反应学说　炎症反应是脑缺血损伤的一个重要因素。研究表明高炎症反应可影响认知功能 ［4］。脑缺血损伤诱导的炎症反应是一个复杂的动态过程。目前对于VCI炎症反应的研究很多，对于与其有关的蛋白表达及分子通道却甚少涉及。相关研究表明Rho激酶(ROCK)是一种丝氨酸－苏氨酸蛋白激酶，是Rho的下游靶效应分子，广泛表达于神经元及炎性细胞，并参与炎症反应的过程。细胞分裂周期蛋白42(Cdc42)是Rho家族的一员，研究表明Cdc42表达量的降低参与了慢性脑缺血认知功能障碍的形成，调控Cdc42的表达，降低炎症反应，促进神经元细胞再生为VCI提供新的治疗靶点 ［5］。张敏慧等 ［6］认为犬尿氨酸通路(KYN)中由致炎细胞因子干扰素、TNF－α高表达能重复诱导吲哚胺2，3－加氧酶(IDO)的产生，活化的IDO进而影响到KYN的代谢通路，最终诱导型一氧化氮合酶(iNOS)活化作用导致神经元损伤、死亡，引起认知功能障碍。为研究IDO抑制剂应用于VCI早期干预提供依据。

1.2神经递质功能障碍学说　海马CAl区是与空间学习记忆关系最为密切的功能区。刘荣丽等 ［7］研究发现海马区Numb表达下调与认知功能障碍相关联。学习记忆与突触可塑性密切相关，神经细胞突触传递结构的改变可引起认知功能改变 ［8］。突触素可参与突触传递结构囊泡的转运和递质的释放，郭铁 ［9］研究表明慢性脑缺血大鼠海马结构内CA1区、CA3区及齿状回内突触素明显逐渐减少，从而导致神经系统信息传递加工出现障碍导致认知功能障碍的发生。

1.3氧化损伤学说　脑组织在缺血再灌注时可产生大量氧自由基，对大鼠神经元造成损害，引起细胞凋亡，最终导致VCI和痴呆。低氧诱导因子(HIF)－1α是低氧诱导结合蛋白，是诱导低氧基因和修复细胞氧内环境的一核心调节因子，有证据证明HIF－1α参与缺血、缺氧性损伤信号转导途径 ［10］，魏爱宣等 ［11］在此基础上通过动物实验发现HIF－1α及其相关靶基因血红素加氧酶(HO)－1在慢性脑缺血的过程中表达上调，此实验表明通过调节HIF－1α活性可防止慢性脑缺血引起的认知功能障碍的发生。有大量证据表明缺血缺氧后神经细胞的死亡受到半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶caspases的调节 ［12］。李昕华等 ［13］以细胞凋亡基因Caspase －3为靶点，发现胶质细胞源性神经营养因子(Glial cell line －derived neurotrophic factor，GDNF)能抑制神经细胞凋亡，抵抗氧化应激引起的认知功能损伤。

2　治疗机制研究

2.1中医治疗机制　本病中医治疗机制的实验研究主要基于益精填髓、补肾健脾兼化浊开窍、活血祛毒之理论基础。祛邪扶正，健脾补益后天，以后天之精滋养先天，肾精充足，髓随精生，脑髓得以充养则神明清醒。近5年来对于中医中药的研究主要涉及下面3个方面。

2.1.1　中成药　范雯等 ［14］观察具有补肾益髓、活血通脉之功效的补肾活血方(方药组成:肉苁蓉、淫羊藿、制黄精、丹参)对VCI神经递质及其受体的影响发现，补肾活血方可抑制脑内Ach、5－HT、DA含量的减少，保护大脑学习记忆能力。其机制可能与其调节脑内兴奋性氨基酸(EAA)与抑制性氨基酸(IAA)含量及其受体表达，改善EAA/IAA失衡，降低氨基酸兴奋性神经毒性作用有关。但补肾活血方改善EAA/IAA失衡，提高血管性认知障碍大鼠认知能力的作用机制尚需更深入的研究探讨。刘俊 ［15］研究了由床子、女贞子、枸杞子、人参、制首乌等组成的补肾益智方对海马区神经元再生的影响，发现补肾方可降低海马神经元细胞凋亡率，提示补肾方可促进认知功能障碍小鼠海马区神经再生，从而改善认知功能。李文等 ［16］研究由何首乌、黄芪、天麻、丹参、川芎等药物组成之首乌益智胶囊，发现其能明显增强VCI大鼠新生血管密度，促进脑内血管内皮生长因子的表达，诱导血管再生，对脑缺血后神经元发挥修复和保护作用。为预防和治疗血管性认知障碍神经功能减退提供了重要依据。但是具体的机制和环节尚不明确，需要进一步的研究证实。刘琳等 ［17］研究芎麻滴丸对VCI大鼠认知功能的研究发现，芎麻滴丸可以抑制血管性认知功能障碍发病过程中蛋白的变化，且以低剂量效果最为显著。其机制可能与其能抑制细胞凋亡，保护神经元细胞，从而预防认知障碍发生有关。

2.1.2单味中药　虽然单味中药在治疗认知功能障碍方面起步较晚，但在动物实验研究阶段取得了一定的疗效。近年来对中药有效成分的研究主要有补虚类中药，如人参的主要成分人参皂苷能上调大鼠脑内巢蛋白(胚胎形成早期神经上皮细胞内的一种中间丝蛋白，在未分化的中枢神经系统内表达)表达水平，保护脑缺血再灌注损伤神经 ［18］。活血化瘀类中药，如银杏提取物能明显抑制Bax蛋白表达，促进血管性痴呆(VD)大鼠海马组织Bc1－2蛋白表达，减轻脑缺血对海马神经元的损伤，从而防止认知功能障碍的发生 ［19］。清热类中药，如知母有效成分知母皂苷元能减轻缺血后的神经元损伤、炎性损伤，从而提高大鼠的学习记忆能力 ［20］。

2.1.3针灸治疗　针灸对于VCI的治疗具有多环节、多层次、全面调整的作用，其作用机制与调节脑神经递质、改善脑血液循环、保护脑神经元有关。陈英华等 ［21］研究发现，针刺四神聪、风池能抑制缺血所引起的炎性细胞因子释放，减轻神经细胞的炎性损伤，从而改善大鼠认知功能，并且电针效果更为显著，为临床针刺治疗认知功能障碍提供一定的理论和实验依据。殷晓莉等 ［22］研究显示，电针督脉穴能提高SOD活力、降低MDA含量，清除自由基损伤，保护海马神经元细胞，从而改善认知功能。杨春壮等 ［23］研究针灸百会、大椎、人中穴对痴呆大鼠的影响发现，针灸治疗能降低VD大鼠脑和血液内AchE活性，改善胆碱能系统的功能，调节Ach生理代谢，达到改善认知功能的作用。

2.2西医治疗机制　现代医学对其没有有效的治疗措施，有的只能改善一些记忆及认知功能，使其病情进展缓慢，延长生命。现代实验研究主要包括胆碱酯酶抑制剂，盐酸多奈哌齐能上调大鼠海马CA1区N－甲基－D－天门冬氨酸受体2B的表达，减轻EAA的毒性作用，从而保护神经细胞，改善学习记忆能力 ［24］。抗氧化应激药物绿茶多酚，可通过抑制慢性脑低灌注后海马组织氧自由基的产生，增强海马组织的抗氧化能力，从而改善慢性脑低灌注后的认知功能损害 ［25］。抑制细胞凋亡药物如丁苯酞，能通过减轻慢性缺血时Aβ的表达，抑制神经细胞凋亡，减轻神经毒性作用，保护脑细胞，改善认知功能 ［26］。抑制炎症反应药物如椒苯酮胺，能抑制炎症反应和细胞凋亡，减轻脑组织损伤，增强细胞对缺血再灌注的耐受，但对认知障碍的影响程度仍不明确 ［27］。

3　展望

综上所述，VCI发病机制及中西医治疗机理方面的相关实验研究为VCI的早期诊断和预防提供了光明的前景，为VCI的治疗提供了实验依据。但目前在VCI中医发病机制研究方面尚缺乏相应的实验研究，现代医学发病机制也有待于进一步明确。西医治疗只能改善及延缓病情，不能达到治愈的目的，中医药对VCI治疗的实验研究尚处于初步阶段，相关的单味中药及中成药、中医针灸等治疗已取得相应的成效，但仍需要更多的实验研究成果支持。通过依据相关的实验证据建立公认的VCI诊断和治疗标准，有利于规范化的临床诊疗，并通过积极预防，早期干预，降低VCI的发生。