2013年山东省新修订药品GMP认证检查情况分析

韩 莹，许 丹

（山东省药品审评认证中心，山东济南250013）

·工业药学·

2013年山东省新修订药品GMP认证检查情况分析

韩 莹，许 丹

（山东省药品审评认证中心，山东济南250013）

国家于2011年3月1日正式颁布实施《药品生产质量管理规范（2010年修订）》，并给予制药企业五年的过渡期。从本年度（2012年11月－2013年10月）的检查情况看，企业在执行新版GMP规范过程中尚存一定不足。本次调研旨在通过对本年度检查缺陷项目的调查、分析，并与上一年度检查情况对比，及时发现实施新修订药品GMP的企业出现的共性缺陷问题，为药品监管系统制定针对性的监管措施，科学的进行质量风险评估，为药品生产企业更加规范的执行实施新版GMP规范提供技术依据。

药品；GMP认证；2010年修订；缺陷项目

国家于2011年3月1日正式颁布实施《药品生产质量管理规范（2010年修订）》，并给予制药企业五年的过渡期［1］。自2012年11月1日至2013年10月30日山东省内共完成104家／次新版药品GMP认证检查。检查缺陷项目情况汇总分析如下。

1 本年度新版GMP实施情况

1.1 检查企业数量 从2012年11月1日截至2013年10月30日山东省内共完成104家／次新版药品GMP认证检查。104家／次现场检查共涉及86家企业（有1家企业5次申请，3家企业3次申请，8家企业2次申请）。

1.2 涉及剂型 涉及剂型22个，包括口服固体制剂（片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、胶剂、滴丸剂）、原料药（含无菌原料药）、口服溶液制剂（干混悬剂、糖浆剂、口服液、合剂）、外用制剂（喷雾剂、洗剂、软膏剂、乳膏剂、栓剂、凝胶剂、滴眼剂）、中药饮片、医用氧、散剂、煎膏剂。其中涉及口服固体制剂新版认证企业92家／次、原料药60家／次、口服溶液制剂19家／次、外用制剂18家／次、中药饮片15家／次、医用氧7家／次、散剂6家／次、煎膏剂3家／次。

1.3 分布地区 86家企业分布于山东省内16个市，其中济宁12家，青岛11家，济南、潍坊各10家，临沂、淄博、威海各7家，德州5家，枣庄、菏泽、聊城、烟台各3家，莱芜2家，泰安、日照、滨州各1家。

1.4 现场检查缺陷项目分类 经对检查组提交中心的现场检查报告审核确认，104家／次现场检查合计发现缺陷1 069项，其中严重缺陷0项、主要缺陷39项、一般缺陷1 030项，缺陷项目平均每次10.3项。104家／次企业缺陷项目汇总分类见表1。

上述现场检查发现的1 069条缺陷项，共涉及规范内容215条，其中出现6次以上（含6次）的缺陷内容共有50条，合计712项，占检查发现总缺陷项目数的66.6%。高频次缺陷项目（≥6）具体情况见表2。

表1 本年度GMP（2010年修订）缺陷项目出现的数量

2 现场检查突出共性缺陷项目分析

通过以上缺陷项目的分析，我们发现主要缺陷为质量风险管理（第15条）、企业人员培训（第27条）、偏差处理（第250条）。这些缺陷项目多集中在质量方面，企业在该项目出现缺陷，会对产品质量产生潜在影响［2］。因此在该缺陷项目需要引起监管系统和制药企业的足够重视。

同时，一般缺陷出现频次较高的分别为机构与人员、设备、文件管理、质量控制与质量保证，具体分析如下。

2.1 机构与人员 新版GMP中本章节共有条款22条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有14条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为第27条（59次）。主要缺陷项目涉及的条款也是第27条。主要存在问题有：与药品生产、质量有关人员的培训不够。分析其原因在于，企业虽然对于岗位人员进行理论培训和岗位培训，其培训情况往往不能得到很好的评估。同时，企业培训时间多为半天，培训力度不够。

2.2 设备 新版GMP中本章节共有条款31条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有24条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及的条款为第80条（19次）、第86条（25次）、第87条（20次），主要缺陷项目涉及的条款分别为第71条、第98条，存在问题如下。

2.2.1 企业缺少设备的预防性维护计划和操作规程 如企业设备虽然配有使用记录，但是经常缺少设备的维护和维修记录。称量的天平也缺少使用的起始时间记录。

2.2.2 生产设备缺少明确的状态标识 如正在生产的设备缺少内容物的名称、规格、批号。清洁状态标示未标明，缺少清洁日期、清洁有效期。

2.3 文件管理 新版GMP中本章节共有条款34条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有23条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及的条款为第159条（18次）、第170条（24次）、第174条（17次）、第175条（28次）。主要存在问题有：文件制定不合理、不完整，可操作性不强，缺少详细的生产步骤和工艺参数说明；文件复制、销毁未按规定程序管理；文件未按文件管理规定进行文件编号。记录填写不规范，如涂改不规范，内容填写不规范，监控、检验原始记录未签名；批生产记录内容不完整，缺少生产工艺的具体参数和控制范围等。

表2 本年度GMP（2010年修订）高频次缺陷项目（≥6）统计

2.4 质量控制与质量保证 新版GMP中本章节共有条款61条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有38条，其中出现频次较高的缺陷项目涉及条款为第223条（32次）、第226条（39次）；主要缺陷项目内容涉及的条款分别为第224条、第226条、第230条、第242条、第249条、第250条。主要存在问题有：①检验所用的试液和培养基缺少配制批号；②对照品或标准品缺少来源和批号；③留样不能够代表被取样批次的物料或产品；④企业对部分OOS未进行彻底调查或未采取有效的纠正预防措施；⑤偏差调查不全面，未对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响进行评估；⑥未对主要偏差启动纠正预防措施（CAPA）。

总之，对于主要缺陷项目需要引起药监系统和制药企业的高度重视，药品质量方面的缺陷问题不容忽视。同时，针对有共性的一般缺陷项目，需要结合企业自身的特点有针对性地制定整改措施，使得药品质量更加安全、可控。

3 2012、2013年度新版GMP检查中缺陷项目对比分析

3.1 认证企业和缺陷项目总体情况对比 经对现场检查报告审核，上一年度（2011年6月1日－2012年10月30日）共有52次新版GMP现场检查，涉及申请新版认证的企业有41家；而本年度（2012年11月1日－2013年10月30日）共有104次新版GMP现场检查，涉及申请新版认证的企业有86家，是上一年度的两倍。在申请认证的剂型方面上，上一年度申请新版GMP认证涉及的剂型有19个，其中申请次数最多的剂型是原料药（29家／次）；而本年度申请新版GMP认证涉及的剂型有22个，其中申请次数最多的剂型是口服固体制剂（89家／次）。在申请企业地区分布方面上，上一年度申请新版认证的41家企业分布于山东省的12个区市，其中最多是济南市（7家），而本年度申请新版认证的86家企业，分布于除东营市以外的山东省的16个市区，其中最多的是济宁市（12家）。可见，随着98版GMP认证证书的到期，申请新版GMP认证的企业无论是在申请认证剂型的数量上还是申请企业数量上，本年度都有明显的增加。

本年度现场检查合计发现缺陷1 069项，其中严重缺陷0项；主要缺陷39项；一般缺陷1 030项。其中出现6次以上（含6次）的高频率缺陷内容共有50条，合计712项，占检查发现总缺陷项目数的66.6%。而上一年度现场检查合计发现缺陷556项，其中严重缺陷0项；主要缺陷23项；一般缺陷533项。其中出现6次以上（含6次）的缺陷内容共有26条，合计270项，只占检查发现总缺陷项目数的48.6%。通过两个年度高频次缺陷项目（≥6）对比，发现本年度比例提高了18%。这说明不同企业检查中发现的缺陷项目出现明显的集中趋势，出现共性缺陷项目的企业明显增多。这说明从新版GMP实施以来，企业通过对其不断的加强学习、认识、执行，自身有着不断的改进和提高。

3.2 检查缺陷项目所占比例的对比情况 见图1。

图1 两年度GMP（2010年修订）缺陷项目所占百分比例的对比（%）

经过图1中对具体的缺陷项目数量对比发现，通过药监系统的日常监管和督促、各级检察员的业务指导、企业对新版法规的不断学习和自身改进，本年度GMP检查中十三大类缺陷项目有七类缺陷项目出现比例有明显地减少（“质量管理”、“厂房与设施”、“物料与产品”、“确认与验证”、“文件管理”、“生产管理”、“自检”）。其中在“厂房与设施”缺陷项目中由上一年度的14.4%下降到8.6%，下降幅度为40.3%。企业在生产区和仓储区空间布局（第47条）、空气净化系统（第48条）、产尘操作间避免粉尘扩散（第53条）、仓储区的通风和照明（第58条）等方面更加的符合新版GMP规范性要求。特别是上一年度检查中企业没有设置专门仪器室的现象（第65条），在本年度检查中没有发现。说明企业的“硬件系统”取得了较为显著的提升。

但是在“机构与人员”、“设备”、“质量控制与质量保证”、“委托生产与委托检验”、“产品与召回”、“附录”6项中本年度检查中出现的缺陷项目数略有增加。特别是在“质量控制与质量管理”上缺陷项目提高了4.5%。增加的缺陷项目主要集中在企业质量控制的文件不规范（第221条）、留样未能够代表取样批次（第222条）、对照品未有适当的标识和开启时间的记录（第227条）、企业缺少偏差记录（第250条）、对供应商的评估缺少操作规程（第256条）。相比上一年度的检查工作，这些增加的缺陷项目需要更加值得监管部门和制药企业关注。

4 对做好今后GMP认证检查工作的建议

通过以上对新版GMP规范实施以来两个年度缺陷项目数量情况对比，可以看出制药企业对于新版GMP规范实施既存在进步，同时又有不足的地方。每一个新规范的实施必然会带来企业相应的“适应周期”［3］。如何缩短对新法规的适应周期，实现药品生产的安全、可控的目标，需要在以下方面提高关注。

4.1 作为企业整个生产环节中的第一关键要素“人”，值得高度关注。企业人员的素质得益于定期的培训。药品生产企业人员的培训不仅需要集中在企业法定代表人和负责人，更应该到每一位岗位操作员工。同时，注意培训内容和方式的多样性，要对培训效果的有效性进行评估。

4.2 企业通过对缺陷项目的关注，实施有针对性的解决方案。同时，企业需要以易发、多发的缺陷项目为戒，以此作为自检的有效工具，加强内部管理，提高企业自身水平和能力。

4.3 监管系统需要加强GMP检查员业务培训。通过组织培训，共同探讨解决平常检查时遇到的共性问题，统一检查企业的标准和尺度。

4.4 监管系统需要在今后的工作中对易发、多发的共性缺陷项目加大监督力度。结合本省企业的特点，提高对新版GMP法规的认识理解，提高监督管理水平。

总之，通过监管部门和药品生产企业的共同努力，使药品GMP认证检查工作走上“规范、高效、廉洁”的模式，使企业能够更好的良性运作，构建一个和谐的药品环境，保证百姓用药安全、有效。

［1］中华人民共和国卫生部.药品生产质量管理规范（2010年修订）［S］.卫生部令第79号，2011－1－17.

［2］国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南［M］.北京：中国医药科技出版社，2011.

［3］国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.ICH质量管理文献汇编［M］.北京：中国医药科技出版社，2010.

Analysis on the situation of revised drug GMP certification inspection for Shandong Province in 2013

HAN Ying，XU Dan
（Shandong Center for Drug Evaluation＆Certification，Jinan 250013，China）

Since March 1st in 2011，the Good Manufacturing Practice（revised 2010）had formally promulgated and implemented and also allowed a five－year transition period for pharmaceutical enterprises.In the analysis on the situation of the certification inspection from 2012.11 to 2013.10，there are some deficiencies for pharmaceutical enterprises in implementation ofnew revised drug GMP.This research aims to discover the common deficiencies of implementation in enterprises of revised drug GMP timely by compared the results of inspection in last two years.At the same time，the research provides the specific ideas and scientific assessmentofquality risks for drug regulatory system，also technical basis for pharmaceutical enterprises to carry out the new revised GMPmore normally.

Drug；GMP certification；2010 revision；Deficiency

R951

A

2095－5375（2014）02－0121－004

韩莹，女，研究方向：GMP认证，E－mail：hanying＠sdfda.gov.cn