中药致肾毒性研究进展及临床预防策略

张琳，韩欣汝，臧恒昌，刘伟

(1.山东第一医科大学第二附属医院药剂科，山东 泰安 271000；2.济南市中心医院临床药学，山东 济南 250013； 3.山东大学药学院，山东 济南 250012；4.齐鲁工业大学<山东省科学院>，山东省分析测试中心，山东 济南250014)

华夏五千年，传承下来的宝藏甚多，劳动人民在与疾病作斗争的过程中，通过实践与不断认识，逐渐积累了丰富的医药知识，中草药因其独特的作用一直传承至今。无论治病还是保健，中药都被人们作为不二之选，但随着中药的广泛使用逐渐出现了不同种类的不良反应，表现在神经系统、循环系统、呼吸系统、消化系统、泌尿系统、血液系统等。从20世纪90年代后，国内出现了多例服用中药后的肾损害反应[1]，这引起了人们对中药合理用药的高度重视。为了更好地了解中药肾毒性及其今后的合理用药，现将国内外的相关报道总结分析如下。

1 概念

1.1 中药毒性 中药是指在中医理论指导下预防、治疗、诊断疾病并具有康复和保健作用的物质[2]。《淮南子·修务训》中记载：“神农尝百草之滋味，水泉之甘苦，令民知所避就。当此之时，一日而遇七十二毒。”由此，人们把所有治病的药物泛称“毒药”。然而“毒药”非毒，现代中药的毒性有广义和狭义之分，广义的中药毒性指药物的偏性；狭义的中药毒性指药物对人体的伤害性[3]。

1.2 中药肾毒性 中药服用后对肾脏的伤害早在20世纪80～90年代的国外发现，2003年国内龙胆泻肝丸造成肾损害事件后，人们对中药用药提高了认识。出现肾损害后的影响一经出现将不可逆[4]，主要临床表现分为急性、慢性、肾小管功能障碍型[5-7]。急性反应主要是在短时间内或一次大剂量内产生，患者主要表现反应在胃肠道内，如恶心呕吐、食欲不振、上腹不适等。慢性反应主要是在长期服用药物后产生的，患者主要反应是贫血、高血压[8]，甚至有致癌的风险。肾小管功能障碍型主要是间断、小剂量服用药物后产生，患者主要反应是腰疼、口渴、多饮、多尿以及夜尿次数增多等症状。国外有人将中草药导致的肾损害命名为“中草药肾病”，国内建议用“马兜铃酸肾病”来代替此定义[9]。

肾脏作为排泄器官，能把体内的代谢产物及其体内产生的废物、有害物质排泄出来，不正确的中药使用会对其产生影响。中药所产生的肾毒性是真实存在的，也应该引起人们的注意。但是中医讲究辨证论治，讲究整体观念，《医法圆通·用药弊端说》中说道：“病之当服，附子砒霜皆是至宝；病之不当服，参芪鹿茸枸杞皆是砒霜。”这也告诉我们应辩证地看待中药毒性。如益母草活血调经，利尿消肿，药典规定用量为 9～30 g，其鲜品的剂量为 12～40 g，大量服用可导致肾功损害[10-11]，但是益母草确是妇科常用药物，治疗月经不调、痛经等。又如砒霜作为剧毒药在平时用药过程中极少触及，但是用于白血病患者能诱导、分化急性早幼粒细胞，促进肿瘤细胞凋亡。

国内外对中药肾毒性的研究多停留在基础研究或是病例报告，缺少病人的对照组，对信息也可能存在偏差，因此结果也比较复杂，同时循证研究较少，出现的肾毒性与药物的应用关系很难明确。

2 常见易致肾毒性中药及成分

目前发现的导致肾损害中药的主要化学成分为有机酸、生物碱类[12]、萜类与内酯类、毒蛋白、矿物质类等成分，此外尚有黄酮苷和皂苷类，其作用机理尚不明确，这些成分有些是药理有效成分，有些则是毒性成分，是无效的。近年报道的产生肾毒性的中草药有120余种[13-16]，包括矿物药、动物药、植物药，很多为临床常用药。以下为总结的易致肾毒性中药：

有机酸(马兜铃酸类)：如关木通、青木香等(药典未收录)。

生物碱类：山豆根为豆科植物越南槐的干燥根和根茎，有毒。肾毒性成分主要为苦参碱和金雀花碱。药典规定用量3～6 g，12 g以上易中毒，不宜久煎，且不宜与大黄合用。

泽泻为泽泻科植物泽泻的干燥块茎。肾毒性成分为苷类生物碱。药典规定用量6～10 g，30 g以上易中毒，不宜鲜用。过量久服可对肾小管造成严重损伤。

槟榔为棕榈科植物槟榔的干燥成熟种子。肾毒性成分为槟榔碱。药典规定用量3～10 g，驱绦虫30～60 g，60 g以上易出现中毒反应。

山慈菇为兰科植物杜鹃兰、独蒜兰的干燥假鳞茎。肾毒性成分为秋水仙碱。药典规定用量3～9 g，外用适量。15 g以上易中毒。

萜类与内酯类：如肉桂为樟科植物肉桂的干燥树皮。肾毒性成分主要为桂皮醛。药典规定用量1～5 g，15 g以上易中毒，对肾小球损害较大，可蓄积中毒，不可超量服用，更不宜长期服用。不宜与赤石脂同用。

厚朴为木兰科植物厚朴或凹叶厚朴的干燥干皮、根皮及枝皮。药典规定用量3～10 g，30 g以上易中毒。中毒成分主要是烯萜类。

川楝子为楝科植物川楝的干燥成熟果实，有小毒。肾毒性成分为川楝素。药典规定用量5～10 g，一般炒炙后服用，生用6～8 g以上、炒用30 g以上易发生中毒现象。

益母草为唇形科植物益母草的新鲜或干燥地上部分。肾毒性成分是益母草素。药典规定用量9～10 g，鲜品12～40 g。90 g以上易中毒。

毒蛋白类：如天花粉为葫芦科植物栝楼或双边栝楼的干燥根。肾毒性成分主要为天花粉蛋白。药典规定用量10～15 g，不宜与草乌、制草乌、川乌、制川乌、附子同用。由于含有植物蛋白成分，所以过敏性体质患者慎服。

蜈蚣为蜈蚣科动物少棘巨蜈蚣的干燥体，有毒。肾毒性成分主要为组胺样物质溶血性蛋白。药典用规定用量3～5 g，15 g以上易中毒。

水蛭为水蛭科动物蚂蟥、水蛭或柳叶蚂蟥的干燥全体，有小毒。肾毒性成分为水蛭蛋白和水蛭素。药典规定用量1～3 g，90 g以上易中毒。

矿物质类：如朱砂为硫化物类矿物辰砂，主含HgS。致肾损害物质主要也是HgS，含Hg的总量达到86.2%，而进入体内的Hg70%由肾脏排泄，Hg也是导致肾损害主要的重金属，药典规定用量0.1～0.5 g，多入丸散剂，不宜入煎剂，外用适量。

黄酮苷类：如白果为银杏科植物银杏的干燥成熟种子，有毒。肾毒性成分主要为白果中性素。药典规定用量5～10 g，生食有毒。20粒以上便有中毒反应，入煎剂可生用，入丸剂宜煨熟用。

皂苷类类：如苍耳子为菊科植物苍耳的干燥成熟带总苞的果实，有毒。肾毒性成分为苍耳子毒苷，药典规定用量3～10 g，30 g以上易中毒。炒炙后其毒性降低。

柴胡为伞形科植物柴胡或狭叶柴胡的干燥根。肾毒性成分主要为柴胡皂苷和挥发油性成分。药典规定用量在3～10 g，35 g以上易中毒。

威灵仙为毛茛科植物威灵仙、棉团铁线莲或东北铁线莲的干燥根和根茎。肾毒性成分为白头翁素和皂苷类。药典规定用量6～10 g,50 g以上易中毒，易发生过敏反应。

3 肾毒性产生原因

在利用中药的同时，人们也在思考如何找出其中肾毒性产生的原因并很好地利用中药。现将其原因总结概括以下几点。

3.1 中药材名称混淆导致毒性 中药由于地理位置，采收时间等原因，造成人们对其应用也有分歧。如关木通来源于马兜科植物东北马兜铃的干燥藤茎，所含主要成分为马兜铃酸；川木通来源于毛茛科植物小木通或绣球藤的干燥藤茎，所含主要成分为绣球皂苷和糖苷等；木通来源于木通科植物木通或其同属植物的干燥藤茎，所含主要成分为木通皂苷，三者名称相似，这里产生肾毒性的中药是关木通。又如五加皮，“南五加无毒，北五加有毒”，南五加皮为五加科植物五加及其同属植物的根皮，无毒，而北五加皮大多为萝藦科植物杠柳的根皮，含有强心苷成分，容易引起循环系统损伤[17]，这种听似药物容易使人产生误解从而误食。

3.2 中药本身毒性 某些中药本身存在一定的毒性，如附子大热，有毒，药典规定用量3～15 g，孕妇慎用，但是对于阳虚寒重的孕妇来说，如果辨证准确，配伍合适，便能起到保胎安胎的作用。矿物药其毒性最大，如朱砂含硫化汞、雄黄含硫化砷、砒霜含三氧化二砷、水银含汞、密陀僧含铅粉、硼砂含四硼酸盐等，内服毒性较大，但是外用可对皮肤细菌和寄生虫有抑制和杀灭作用。动物类如斑蝥含斑蝥素。植物类如雷公藤有毒成分为雷公藤碱及 3 个有显著细胞毒作用的二萜环氧化合物。这些药物误用、滥用之后就会产生严重肾损害，甚至危及生命，因此在使用中药时应重视中药的辨证论治、配伍方法、给药途径，只有趋利避害，才保证人体用药。

3.3 中药剂量过大 在正确的范围内使用中药，病人病情可控，疾病治愈；剂量过大就会产生危害甚至危及生命。益母草活血调经，利尿消肿，清热解毒，为妇科常用药，有报道过量服用益母草时出现了身体乏力、肢体麻痹、血压降低、大量排汗、休克、尿血、流产等不良反应[18-19]。朱砂及其含有朱砂的中成药(天王补心丸、朱砂安神丸、牛黄清心片等)含有汞，约 70%的汞是由肾脏排泄，肾功能不全及体质较弱的患者，对药物排泄均较缓慢，大剂量或长期服用后会有中毒反应。

3.4 药材炮制不当 有些中药生用易发生中毒反应，因此为了降低或消除其毒性、烈性或副作用，需要对其进行特殊处理，来满足患者的用药安全性。如苍耳子所含毒性成分苍耳苷等，如果生用能直接损害肾小球及肾实质细胞，致肾功能损害，但是其所含蛋白成分经高温炮制后会大量降低，从而减少肾毒性的产生。马钱子中含的士的宁和马钱子碱也需高温后减弱[20]。而山豆根恰恰相反，它所含的苦参碱等肾毒性物质经长时间加热后，毒性会更大，有效成分也会随之降低[21-22]。

3.5 中药配伍不合理 中药在应用时须遵循“相须”“相反”“相畏”“相使”的理论，同时也注意“十八反”、“十九畏”等配伍禁忌，若配伍不当可产生毒性或增强毒性。

酸性较强的中药与磺胺类西药同服，会加快尿结晶的析出，甚至引起血尿，引起肾病发生，如山茱萸、乌梅、五味子[23-24]。另外，大黄与复方甘草合剂联用产生沉淀。

3.6 患者体质因素 少数过敏性体质及特殊体质患者服药后难以预后，因其特殊性，所引起的肾损害与用量用法无直接关系，并且由个体差异决定[25]。

3.7 其他因素 中药对肾功能的损害与其用法有密切关系，《神农本草经》指出：“药性有宜丸者，宜散者，宜水煎者，宜酒渍者，宜膏煎者，亦有一物兼者，亦有不可入汤、酒者，并随药性，不得违越。”如朱砂忌火煅，服用需谨慎，一般入丸散剂或混入其他药物同服。还有一些是病急乱投医，轻信游医之说，求得仙药、秘方，结果出现不良反应；部分病人不到正规医院就诊，盲目选方用药；一些地区的习惯用药也常带来一定的危害。如在南方某些地方，民间常将鱼胆作为清凉药物服用，最终致肾损害。

4 中药肾毒性预防

4.1 提高认识与患者的依从性 消除“中药无毒”的片面观，中药无任何毒副作用只是一些片面不严谨的说法，神农尝百草就已经说明了中药是有毒性的。但是中药正是利用这种偏性来治疗疾病，《神农百草经》也将中药进行四气五味、有毒无毒进行说明，我们应熟记“十八反”“十九畏”、妊娠禁忌、服药禁忌等，切不可自行用药，须经医生辨证后服用中药。纠正有的患者过分迷信偏方、秘方；纠正有的患者求愈心切，不遵医嘱，久服久用，从而出现蓄积毒性反应。

4.2 合理配伍用药 配伍后有产生协同增效、纠偏制毒的特性。避免“十八反”“十九畏”的药物及相反、相恶的配伍。而相杀、相畏可以减少中药毒性，有毒性药物时可鼓励使用。如生姜与半夏配伍应用降低半夏毒性，现代研究表明，生地、白芍、甘草等可减轻雷公及其制剂的肝肾毒性[26]。

4.3 避免长期服药 长期服用会积蓄中毒，如朱砂及其中成药(天王补心丸、朱砂安神丸、牛黄清心片等)药典规定用量较少，稍有不慎即可超量中毒，加之长期服用便会产生蓄积中毒现象。因此患者应规范用药，不可长期服用有毒中药。

4.4 准确控制用量 古有“细辛不过钱”之说，其在临床用药中也得到了证实。朱砂每日用量为0.1～0.5 g，超量则会产生毒性反应。白果的用量为5～10 g，过量就有尿少、水肿或多尿的症状出现，最终导致肾功能损害。

4.5 规范炮制方法 因患者体质各异，中药成分各异，所以对中药进行炮制以达到辨证施治和纠其药物毒性、烈性的目的是非常有必要的。在其炮制过程中必须规范炮制方法，以控制中药质量。

5 小结

古人把中药称之为“毒药”，正是毒性具有普遍性的写实。是药三分毒，毒性是每味中药都具有的性质和特点，我们也正是利用中药的这种偏性治疗各种疾病。中药所含成分复杂，多种成分共存，同时多种成分又互相制约、协同，这些成分作用于人体后，综合表现出其药理效应，单一的成分难以表现其整体药性和功能。同时中医中的“相须”“相使”“相杀”“相畏”保证了中药使用的安全与疗效，这就是我们所说的辨证论治与配伍施治，合理使用中药，毒性成分并不可怕。

我们在使用中药时应尊古而不泥古，在继承传统中药的安全用药思想的同时，吸纳现代药学安全警戒思想，做到合理用药，避免或减少中药不良反应的发生。