中药丸剂研究进展

禹海燕，蔡成龙，杜庆伟，张翠翠，付加雷，孙丹丹，闫雪生

(1．山东中医药大学附属医院，山东济南250011;2．山东中医药大学，山东济南250355;3．山东省中医药研究院，山东济南250014)

中药丸剂通过黏合剂或辅料的添加，把饮片细粉或药材提取物制成球形或类球形的一种制剂［1］。根据辅料不同，主要有蜜丸、水蜜丸、水丸、浓缩丸和滴丸等类别。丸剂的发展有着漫长而悠久的历史，西方早在古巴比伦时期，《伊伯纸草本》中就有关于丸剂的记录，在我国，丸剂早在《五十二病方》中就有“撮取大者一枚，捣以为大丸”等对丸剂制备方法的描述［2］。据《神农本草经》记载：“药性有宜丸者、宜散者”［3］此为最早的丸剂药性理论记录。在《太平惠民和剂局方》中丸剂数量占总比例的36%［4］，说明丸剂自古以来就为主要剂型之一。据统计，在《中国药典》2015年版(以下简称药典)中收录丸剂种类有379种，占中成药总数四分之一［5］。虽然1990年之后的多版药典收载的丸剂在比例上不断减少，但是收载数量却在逐渐增加，在中药剂型中仍占据主要地位。因此，本文从中药丸剂的特点入手，着重对近年来丸剂在生产中辅料应用、制备工艺等方面的研究进展进行介绍，以期为丸剂现代化研究和发展提供一些有益借鉴。

1 中药丸剂特点

①药效作用缓和而持久，“丸者，缓也”，这正是对其药效缓和持久特点的概括，因而在临床中多应用于慢性病治疗和身体机能调节。蜜丸常用以治疗虚损等病症，如滋阴补肾之六味地黄丸、温中健脾之理中丸;蜡丸则用于延长药效，如妇科调经蜡丸。②毒副作用较小。通过赋形剂添加，可以减缓有效成分释放而作用持久，从而降低药物毒性，达到“效缓而力专，效持而毒减”之目的［6］。③掩盖药物不良气味。有些药物具有不良气味，不便患者服用，通过包衣等相关技术可以加以掩盖。当前，热熔挤出制粒技术［7］已被证明可以有效掩盖药物的不良口味。④部分剂型具有速效作用、生物利用度较高，如滴丸，具有速效作用。Yang等［8］对急性冠状动脉综合征患者，采取经皮介入治疗后，显示复方丹参滴丸对造影剂肾病的预防作用良好。⑤丸剂的缺点：部分丸剂服药量较大，儿童口服不便;溶出度低，崩解困难;在生产过程中也有染菌现象和质量不达标等情况存在。

因此，在保持丸剂传统优势的同时，如何克服以上缺点，成为目前丸剂发展需要解决的问题。

2 辅料应用

丸剂辅料是丸剂生产中的重要组成部分，主要包括赋形剂、附加剂等。其作用有：使丸剂成型或充当载体、稳定药物、调控释药速度、改变药物性能等。辅料的选择对丸剂的释药速度和生物利用度会产生不同的影响。赋形剂主要包括润湿剂、黏合剂等。润湿剂中常有水、酒、醋、蜂蜜、药汁等，多用于水丸、蜜丸。如水丸中依靠水润湿药材，诱导其黏性，从而使得水丸成型;黏合剂包括米粉、米糊、面糊、蜂蜡、蜂蜜、水等，常用于水蜜丸、糊丸、蜡丸、浓缩丸等。如以米糊、面糊为黏合剂的糊丸，干燥后的丸粒释药缓慢，可降低药物的毒性。

药用辅料除了赋形、充当载体外，在增溶、助溶、缓控释等方面也发挥着重要作用［9］。《中国药典》2015年版强调了辅料在增溶、助溶、缓控释等方面的功能性变化。随着药用辅料的不断研发和利用，越来越多的辅料在增溶、助溶、缓控释等方面发挥着重要的作用。如微丸的成丸促进剂微晶纤维素(MCC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、高分子聚合物聚乙二醇类(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，表面活性剂聚氧乙烯单硬脂酸酯(S-40)、泊洛沙姆等辅料，对于增强药物的溶解度、提高药理活性和生物利用度方面，成效尤为突出。MCC作为微丸的成丸促进剂，它兼具着黏合、稀释、崩解等多种功效。Li等［10］选用水溶性辅料和MCC制备丸芯，当丸芯置于水溶性环境时，水溶性辅料溶解释放，当丸芯经过干燥处理后，胃漂浮型微丸就被制备出来了。HPMC可作为缓释材料，减缓水溶性药物的释放，常用作缓控释微丸的薄膜包衣。PEG为水溶性高分子聚合物，可以提高释药速率，常用于速效制剂，如滴丸中使用。PEG能溶于其他基质，常做复合基质，使药效作用更好，PEG6000、PEG4000在生产中广为应用。刘岐等［11］通过对PEG6000、PEG4000两种基质进行工艺优化，用熔融法制备出依巴斯汀滴丸，结果显示滴丸在5～30min内溶出速率明显高于片剂。PVP为水溶性高分子聚合物，有良好的增溶作用和生理相容性，可有效改善体外溶出度问题，具有速效高效作用，常用于滴丸中。黄小丽等［12］以乙基纤维素和PVP为载体，采用星点设计-效应面法确定了制备的最佳区域，任取区内3点进行验证，结果显示所选的样品均符合预期目标。S-40为表面活性剂，有增溶作用，在滴丸中应用可有效改善溶出度问题。据相关报道，S-40可以改善PEG6000在某些药物中的难溶性问题。它可溶于PEG等其他滴丸基质中，作复合基质使用。泊洛沙姆：常用的有泊洛沙姆188、泊洛沙姆407两种。泊洛沙姆407是目前新兴的具有抗凝活性、缓控等多重功效的辅料［13］，作为药用载体，常在缓控释滴丸中使用。

近年来，药用辅料发展迅速。《中国药典》2015年版收载药用辅料66种，总数270个，其中新增137种，修订97种，修订数量占总比70%［14］。随着新辅料的研究开发，复合辅料越来越多被使用。

3 制备工艺

丸剂在《伤寒杂病论》和《金匮要略》等医药著作中最先有用蜂蜜、淀粉糊等作黏合剂的制丸的记载。金元时期始创丸剂包衣，随后历朝历代均有关于制丸方法的记载，并不断得到完善。目前，泛制法，塑制法为丸剂传统的制备方法。近年来，挤出滚圆制丸法、离心造丸法、流化床喷涂制丸法等也随之出现，运用固体分散技术制备滴丸的滴制法也不断发挥着重要作用。

3．1 传统制丸法 泛制法，工艺流程主要有起模、成型、盖面、干燥、选丸等。其中，起模是成丸的关键，因为它对成品的圆整度、规格和药物含量有影响。由于赋形剂的选择和工艺控制需要操作人员根据泛丸经验进行操作，工序烦琐，劳动强度大，耗时多，效率低，近年来，随着现代化的制丸设备引入，生产企业已逐步使用塑制法进行制丸。

塑制法，主要工艺流程有原料准备、制丸条、干燥、选丸、盖面几个环节，此法可以通过生产设备进行参数设定，一次成型制丸，避免了人工操作结果的差异性，大大提高了生产效率，使得生产过程周期缩短、损耗减小、成品率得到不断提高。但溶散时限难以把握，成品的圆整度相比泛制法略显不足。

3．2 新兴制丸法

3．2．1 微丸制备工艺 近年来，微丸的新型制备方法如挤出滚圆制丸法、离心造丸法、流化床喷涂制丸法等，不断得到广泛应用，而挤出-滚圆法为目前制备中药微丸应用最广泛的方法。

特点：挤出滚圆法粒径均匀、圆整度高、收率好、效率高、劳动强度小、硬度大，适合工业化生产的需要，但制备过程比较复杂，对软材要求高。

制备基本过程：混合→加入黏合剂→制软材→挤出→切割→滚圆→干燥→成品。其中关键因素是制软材，运用该法制备微丸时要充分考虑辅料和工艺参数的影响。李丹等［15］运用单因素方法，以润湿剂种类及投药量、挤出-滚圆速度及时间等为观察指标，制备出可以调控血脂水平的复方竹茶速释微丸。

辅料：常用微晶纤维素(MCC)，制备出的微丸一般圆整度好、密度高和表面光滑［16］。但是MCC也存在自身的局限性，如某些药物具有难溶性问题，因此研制通用型且有高载药量的新辅料，将成为今后的研究方向。

3．2．2 滴丸制备工艺 滴丸主要采用滴制法，滴制法指中药或中药中提取的有效成分或化学物质与水溶性基质、非水溶性基质制成溶液或混悬液，滴入一种与之不相混溶的液体冷凝剂中，冷凝而成丸粒的一种制丸方法。

滴制法特点：操作简单、生产方便;溶解速度快、溶出度和生物利用度高;在临床上得到广泛应用。

优化工艺：在制备工艺中，通常采用正交试验法、平行试验法、均匀设计法来优化工艺，近年来广泛使用星点设计-效应面优化法。何丽君等［17］把滴丸的圆整度、硬度、粘连等作为考察指标，采用正交试验法，制备出的复方三草滴丸圆整度和成形好、质量可控;王强等［18］选用平行试验法，把成型率及重量合格率作为考察因素，筛选出的宁心滴丸成品得率高，符合药典的质量标准;张秀荣等［19］选用 PEG6000、PEG4000为基质，采用均匀设计试验法，当药物与基质比为1∶2，药液温度在80℃，滴速为20滴/min，制备出的延灯滴丸的工艺最好。

4 干燥工艺

在丸剂生产制备过程中，干燥工序是关键一环，其品质直接影响着最后成丸质量。目前，随着各种先进干燥技术和设备的发展，干燥品质有望得到进一步提升。丸剂常用的干燥方式有热风、减压、微波干燥等，近年来又出现了新兴的组合干燥技术等。在干燥过程中，针对不同的丸剂剂型特点，选择合适的干燥技术和设备显得尤为重要。

4．1 厢式热风干燥 厢式干燥机具有结构简单、操作容易、能耗小等特点，被制丸企业所广泛使用，多用于较贵重的中药丸剂的干燥。工作原理是通过对风量和温度的调控，从而改善干燥效率。但是可能出现丸平衡含水率差和色泽不均一等质量问题［20］。

4．2 减压干燥 减压干燥，是指在真空条件下对物料进行加热干燥。该方法主要用于含热敏性成分或高温下易氧化的物料。干燥原理是：物料受热，使水分蒸发，由内部不断扩散到表面，产生水分浓度差，存在着传热与传质2个方向相反的过程。但是此法也存在一定缺点，如生产效率低，劳动强度大，易出现表面假干燥及“阴阳面”等现象［21］。

4．3 微波干燥 微波干燥是指物料水分吸收微波后蒸发，从而使物料得到干燥的方法［22］。由于微波干燥技术具有穿透力强、物料受热均匀、加热效率高、干燥速度快、质量好、杀虫、灭菌等优点，目前在生产中广泛应用。卢鹏伟等［23］以干燥丸的水分、溶散时限、微生物限度评价指标，对浓缩六味地黄丸干燥工艺进行验证，结果显示微波干燥生产周期短，灭菌效果稳定可靠。

4．4 组合干燥技术 组合干燥技术是由2种及以上干燥技术串联组合，解决了单一干燥技术无法突破的难题，它可以达到高效、低耗、优质的干燥目的［24］。

微波真空干燥联用了微波干燥技术和减压干燥技术，该法干燥速度快、能耗低。侯艳冬［25］通过运用3种干燥设备，对香砂六君丸、杞菊地黄丸和补肾填精丸的干燥时间、含水量及有效成分的影响进行了分析，发现微波真空干燥设备用时少，有效成分损失最少。

微波热风干燥技术联用了微波干燥与热风干燥两种技术，其特点是干燥时间短、能耗低、产品质量高。谭炜［26］通过研究分析微波与热风组合干燥设备，发现此组合干燥具有损耗低、应用范围广的特点，适合于生产企业应用。

5 结语

丸剂作为一种传统的剂型，以其药效持久、缓和毒性的特点，千百年来经久不衰。虽然传统丸剂存在服用量大、崩解和溶散困难、生物利用度不高等问题，但随着新辅料、新技术、新工艺的开发，这一古老的剂型仍有广阔的发展前景。因此，应该追踪行业动态前沿，不断学习借鉴国外药品发展的先进经验，加快新辅料、新技术的研发，运用纳米技术、固体分散体技术、前体药物载体等新兴技术，运用中医药理论指导思想，不断完善其质量标准体系，相信会对中药丸剂的发展起到良好的推动作用。