不同剂量丙种球蛋白治疗丙种球蛋白无反应型川崎病患儿的临床疗效探讨

韦海涛 汪希珂 陈林 吴悦

(贵州省人民医院儿内科，贵州 贵阳 550002)

川崎病是一种原因不明的以全身血管炎为主要病变的发热出疹性疾病，多见于5岁以下婴幼儿，其可对小动脉、中动脉、特别是冠状动脉造成较大影响，并因此引发心包炎、心肌炎、缺血性心脏病等并发症，严重者甚至可能导致死亡。近年来，川崎病的发病率逐年递增，而输注丙种球蛋白是治疗川崎病的标准方案，但大约10%～20%的患儿在单次使用丙种球蛋白后表现出无反应，故这部分患儿所患川崎病统称为丙种球蛋白无反应型川崎病[1]。有研究[2]显示，丙种球蛋白无反应型川崎病患儿发生冠状动脉损害的风险显著高于丙种球蛋白敏感的患儿。为此，针对丙种球蛋白无反应型川崎病患儿采取正确的治疗方案，在控制冠状动脉损害危险性上有着重要意义。目前，关于丙种球蛋白无反应型川崎病患儿的治疗方案尚无统一标准，有学者[3]认为在针对丙种球蛋白无反应型川崎病的治疗中，应当适当增加丙种球蛋白的给药剂量，但关于该论点，在学界还存在着较大的争议。为此，本实验选取丙种球蛋白无反应型川崎病患儿64例，为其提供不同剂量丙种球蛋白进行治疗，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 所有病例均为我科2018年1—12月收治的丙种球蛋白无反应型川崎病患儿。诊断标准：根据日本川崎病研究委员会2005年所制定的川崎病诊断标准进行确诊[4]。纳入标准：(1)满足上述诊断标准；(2)入院后初次治疗均于起病后10 d内为其提供丙种球蛋白静脉输注联合口服用药；(3)在使用丙种球蛋白干预后36 h，患儿仍然表现出持续发热，或者在治疗2～7 d后，再次出现发热同时伴随有至少1种川崎病临床症状。排除标准：(1)院外初次治疗后资料不详的患者；(2)初始丙种球蛋白的给药剂量为1 g·kg-1·d-1的患儿；(3)在出院诊断中发现其他可能对体温带来影响的疾病。结合上述标准，本实验共纳入丙种球蛋白无反应型川崎病患儿64例，按照随机数字排列法将其分为两组，对照组32例，女11例，男21例，年龄(27.52±1.57)个月，体质量(12.53±2.41) kg；观察组32例，女15例，男17例，年龄(28.14±1.63)个月，体质量(12.61±2.58) kg。两组患儿基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本实验经医院伦理委员会审批通过。

1.2方法 对两组患儿再次提供丙种球蛋白治疗，两组均采用同一批号丙种球蛋白(贵州泰邦生物制品有限公司，国药准字S20023034，50 mL：2.5 g/支)，同时服用阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20171021，100 mg/片)。对照组继续提供丙种球蛋白小剂量干预，即给药剂量为1 g·kg-1，每日1次；观察组则提供丙种球蛋白大剂量干预，即给药剂量为2 g·kg-1，每日1次。两组均服用相同剂量阿司匹林肠溶片，即每次30～50 mg/kg，每日1次，在退热3 d后，可将服用剂量减少到3～5 mg/kg，每日1次。

1.3观察指标 (1)基本指标：对两组患儿总热程、热退时间进行记录，总热程指发热开始到治疗后体温稳定48 h的总天数，热退时间指再次为其提供治疗当天到体温稳定48 h所需的时间。(2)实验室指标：对两组患儿治疗前后炎症因子变化进行测定，包括血清超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、降钙素原(PCT)、肿瘤坏死因子(TNF-α)；对两组患儿治疗前后血管内皮指标进行测定，包括内皮一氧化氮合成酶(eNOS)、血管内皮生长因子(VEGF)、内皮抑素(ES)。(3)冠脉病变严重程度：运用超声检查判断出院后6个月、12个月冠脉病变情况，包括冠脉扩张、冠脉瘤。(4)不良反应：对两组用药期间不良反应发生情况进行统计。

2 结 果

2.1两组患儿基本指标情况比较 两组患儿总热程、平均退热时间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患儿基本指标情况比较

注：与对照组比较，#P<0.05。

2.2两组患儿治疗前后炎症因子变化比较 两组患儿治疗后炎症因子hs-CRP、PCT、TNF-α表达水平与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患儿治疗后炎症因子hs-CRP、PCT、TNF-α表达水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患儿炎症因子变化比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05.

2.3两组患儿治疗前后血管内皮指标变化比较 两组患儿治疗后血管内皮指标eNOS、VEGF、ES表达水平与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患儿治疗后血管内皮指标eNOS、VEGF、ES表达水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

指标对照组(n=32)治疗前治疗后观察组(n=32)治疗前治疗后eNOS(U/mL)98.68±18.57114.36±20.42∗99.11±20.82128.26±23.95∗#VEGF(pg/L)189.63±14.57104.51±10.28∗190.41±15.5281.21±5.75∗#ES(μg/L)38.12±0.4121.68±0.82∗37.61±0.5512.02±0.67∗#

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05。

2.4两组患儿冠脉病变严重程度比较 对两组患儿进行为期12个月的跟踪随访，两组出院后6个月、12个月冠脉扩张、冠脉瘤发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患儿冠脉病变严重程度比较[n(%)]

注：与对照组比较，#P<0.05。

2.5两组患儿不良反应情况比较 两组患儿不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组患儿不良反应情况比较[n(%)]

3 讨 论

川崎病又称为皮肤黏膜淋巴结综合征，可引发全身中小血管表现为非特异性炎性反应，其中又以冠状动脉损害最为严重，可逐渐发展成为冠状动脉瘤、冠状动脉扩张，后期还可出现冠状动脉狭窄等[5]。目前，针对该病的治疗方案以静脉输注丙种球蛋白与阿莫西林口服联合应用为首选方案。但根据统计数据显示，川崎病患儿中一部分患儿在采用该方案治疗后，表现出治疗无反应，针对该情况统称为丙种球蛋白无反应型川崎病[6]。研究显示，无反应型川崎病患儿其冠状动脉发生病变的风险更高，且程度更为严重，为此，加强对该类型患儿的早期干预，为其提供切实可行的治疗方案，对提高其治愈率有着重要意义。

丙种球蛋白其成分是以人体血清中的IgG的免疫活性成分为主，目前多将其应用于被动免疫治疗[7]。静脉滴注丙种球蛋白能够促使机体免疫系统在短时间内被激活，从而迅速形成保护状态，通过与抗菌药物联合应用能够获得更为显著的效果；此外，微生物中的毒素与丙种球蛋白能够进行相互中和，减轻血管表面的免疫反应；再者，丙种球蛋白还可促使细胞毒素的分泌量迅速下降，缓解免疫异常应答及炎症反应[8]。目前针对丙种球蛋白无反应型川崎病患儿继续治疗中应当采取何种治疗方案才能够更好地实现对免疫异常应答以及炎症反应的控制，避免对患儿冠状动脉造成损伤[9]还有着较大的争议，有学者[10]表示针对无反应型川崎病患儿，采用大剂量冲击性治疗能够更好地控制毒性反应及炎症反应，同时还有助于增强其免疫功能；但另有学者[11]则认为，若剂量较大可能会导致其血浆渗透压迅速上升，从而使得机体的内循环稳定性受到影响，极易引发脑梗死。而本资料结果显示，使用2 g/kg的观察组患儿总热程、热退时间均低于对照组(P<0.05)，这充分表明大剂量丙种球蛋白的继续治疗能够更好地改善患儿的临床症状。

炎症反应是川崎病的特异性表现，hs-CRP、PCT、TNF-α是非常重要的炎性指标。本资料中，观察组患儿在采用大剂量丙种球蛋白治疗后，患儿的hs-CRP、PCT、TNF-α表达水平均显著低于治疗前和对照组(P<0.05)，该结果表明大剂量丙种球蛋白能够较好地实现对炎症反应的抑制，该结果与Patel RM等[12]结果一致，其认为丙种球蛋白在进入机体后，能够迅速激活患儿的免疫系统，迅速实现对炎症水平的调控。此外，就血管内皮指标变化来看，观察组VEGF、ES表达水平均低于治疗前和对照组，eNOS表达水平高于治疗前和对照组(P<0.05)，表明大剂量丙种球蛋白能够更好地控制血管平滑肌，有助血管内皮细胞增生，使血管通透性得到迅速提升，进而改善内皮损伤。跟踪随访结果显示，观察组患儿出院后12个月，冠脉扩张发生率下降到了3.13%，冠脉瘤发生率下降到了0.00%，均明显低于对照组(P<0.05)，该结果进一步证实大剂量丙种球蛋白对血管内皮损伤的控制，促使患儿冠状动脉病变得到有效改善。两组患儿的不良反应发生率对比结果显示，观察组不良反应发生率为12.50%，对照组为9.38%，两组无差异(P>0.05)。该结果与Moon KP等[13]结果存在出入，其认为大剂量使用丙种球蛋白非常容易加剧患儿的不良反应，甚至会引发血浆渗透压上升。出现这种情况，可能与地域、病例选择标准差异有关，同时还可能与本资料样本量较小有关，故还需要做进一步的研究。

综上所述，在对丙种球蛋白无反应型川崎病患儿治疗中，继续为其采用大剂量丙种球蛋白治疗，能够有效改善炎症反应及血管内皮损伤，降低冠脉病变，且具有较高的应用安全性，值得推广应用。