光动力学疗法治疗急性中心性浆液性脉络膜视网膜病变的系统评价

陈兴旺 蔡善君 叶青 李丹

(遵义医学院附属医院眼科，贵州 遵义 563000)



光动力学疗法治疗急性中心性浆液性脉络膜视网膜病变的系统评价

陈兴旺 蔡善君△叶青 李丹

(遵义医学院附属医院眼科，贵州 遵义 563000)

急性中心性浆液性脉络膜视网膜病变； 光动力疗法； Meta分析

中心性浆液性脉络膜视网膜病变(CSC)以突然发作的视物模糊、视物变小、视物变形和中心或旁中心暗点为主要表现[1]。对于CSC的治疗仍然在发展之中，传统的激光光凝治疗仅能针对渗漏点位于中心凹外大于250 μm的病人[2]，且不能改善脉络膜的高灌注状态。光动力疗法(photodynamic therapy,PDT)能够弥补上述不足，是目前被国内外专家高度评价的CSC治疗方式。一系列的研究[4]表明低剂量和低能量的PDT治疗显示出有意义的结果。我们选取随机对照实验RCT、非随机对照实验(NRCT)、病例对照研究(case-control study)和队列研究(cohort study)的结果进行系统评价，总结急性期CSC的PDT治疗是否对患者预后有利，希望为临床实践提供可信的证据。报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究资料 (1)文献的纳入与排除标准,纳入标准：国内外生物医学期刊发表的语种限于中文和英文的有关PDT治疗急性CSC的RCT、NRCT、病例对照研究及队列研究，不受发表类型的限制，无论采用盲法与否,因为该疾病具有自限性，自身对照研究缺乏说服力，所以我们仅采纳设置有安慰剂或空白对照的研究;排除标准：所有实验研究(实验室及动物)、综述、系统评价、述评、重复发表及摘要文献，无全文的文献，临床研究中，研究对象无明确的诊断标准的试验。(2)研究对象：符合急性CSC诊断标准，病程小于6个月，不受性别、种族的限制。(3)干预措施:试验组采用PDT治疗进行干预，对照组采用空白对照、安慰剂对照或其他治疗对照。(4)观察指标：主要观察指标为视网膜下积液(SRF)吸收情况，其他指标有最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)和黄斑中心凹厚度(central foveal thickness,CFT)。

1.2 研究方法 (1)数据来源：采用计算机检索Pubmed、SCI、Embase、Cochrone图书馆、CBM、CNKI、重庆维普数据库、万方数据库。(2)献筛选、质量评价和资料提取:检索获得的文献，均由两位研究者用统一的标准，通过阅读其文题和摘要，必要时阅读正文，剔除不符合要求的文献。如遇分歧，则讨论解决。 对初始纳入的每篇文献进行严格的质量评价，RCT文献采用文献质量的评价采用cochrane协作网偏倚风险评价标准，其内容包括：①随机分配方法、②分配方案隐藏、③盲法、④结果数据完整性、⑤选择性报告研究结果、⑥其他偏倚[3]。非随机研究则采用Cochrane非随机研究方法工作小组推荐的newcastle-ottawa scale(NOS)评价标准进行质量评价。此评分用于队列研究和病例对照研究等非随机研究的评价，主要包括研究对象选择(4分)、组间可比性(2分)和结果测量或暴露因素测量(3分)3个部分，满分为9分，NOS评分<4分的文献视为存在较大偏倚，不予采用[4]。文献质量评价过程同样由两人分别独立完成，分歧通过协商解决。按照事先设计的数据提取表进行数据提取。(3)敏感度分析：由于本系统评价纳入了RCT、NRCT、病例对

照研究和队列研究，所以我们针对不同研究类型进行敏感性分析。

1.3 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3.5软件进行meta分析，计数资料采用相对危险度(relative risk，RR)，计量资料采用加权均数差(weighted mean difference,WMD)表达；均以95%可信区间(confidence interval,CI)表示。当各纳入试验结果同质性较好时，采用固定效应模式(fixed effect model，FEM)分析；反之采用随机效应模式(random effect model,REM)，检验水准α=0.05，以漏斗图判断发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献概况 最初检查出发表文章139篇，应用ENDNOTE软件去重和人工阅读文章和摘要后剔除重复文献剩余76篇；按照本研究组采用的文献纳入和排除标准；仅有5篇被纳入进行系统评价[5-9]，2篇为RCT文献[5-6],3篇为队列研究文献[7-9]，共计患者206例。其中两篇文献[7、9]自述为病例对照研究，但经过仔细阅读全文然后讨论，最终认为是队列研究，所以没有检索到NRCT和病例对照研究文献。纳入的5篇文献的一般特征见表2。

表1 检索结果

表2 纳入实验的特征

注：*此研究中研究对象存在失访，最终结果评价例数：实验组39例、对照组19例。△此研究自述为病例对照研究，但通过阅读全文认为该研究为队列研究；相应的观察指标为：①视网膜下积液吸收情况、②最佳矫正视力、③黄斑中心凹厚度。

2.2 质量评价 见表3、表4。

表3 纳入RCT的方法学质量评价

表4 纳入队列研究的NOS评价

2.3 疗效评价及不良事件 将纳入的5篇文献进行资料合并的meta分析。SRF吸收率：异质性检验P=0.08，提示研究间存在异质性，且I2=52%提示为中等异质性，所以采用随机效应模式，合并结果{RR=1.98，95%CI[1.40，2.82],P=0.0001}，见图1。差异有统计学意义(P<0.05)，提示PDT治疗能够提高急性CSC患者的SRF吸收率。BCVA：异质性检验P=0.53，提示研究间存在同质性，所以采用固定效应模式，合并结果{MD=-0.09，95%CI[-0.15，-0.03],P=0.002}，见图2。差异有统计学意义(P<0.05)，提示PDT治疗能够提高急性CSC患者的BCVA。CFT：异质性检验P=0.26，提示研究间存在同质性，所以采用固定效应模式，合并结果MD=-71.78，95%CI[-110.89，-32.68],P=0.0003}，见图3。差异有统计学意义(P<0.05)，提示PDT治疗能够缩小急性CSC患者的CFT。所有纳入的文献中均未报道不良反应的发生。

图1 SRF吸收率的Meta分析

图2 BCVA的Meta分析

图3 CFT的Meta分析

2.4 敏感性分析 在剔除队列研究后，重新估计两RCT研究合并效应量，并与之前的Meta分析结果进行比较，探讨该研究对合并效应量影响程度及结果稳健性。剔除队列研究后结果未发生太大的变化，说明敏感性低，结果较为稳健可信。

2.5 发表偏倚 由于本研究纳入文献数量少(n<10)未达到10个以上独立研究的要求[10]，所以未绘制倒漏斗图以进行分析。

3 讨 论

本研究主要评价PDT治疗急性CSC的有效性。Meta分析结果提示，在试验中均表现为PDT组的SRF吸收比率、最终BCVA和CFT改善均优于对照组，组间差异有统计学意义，提示PDT治疗对急性CSC是有治疗效果的。研究中虽然检索了多个国内外数据库，尽可能获得全面的检索结果。但纳入的2篇RCT均出自香港中文大学，他们的纳入研究的疾病诊断标准、剂量、疗程、疗效判断标准较一致，具有较强的说服力,但可能扩大了研究者主观偏倚。同时我们纳入3个队列研究，是循证文献的三级证据，也可能造成此次研究结果的偏倚。

在分析过程中发现关于SRF指标，研究[9]和研究[5、7、8]之间存在异质性。通过对文献中具体方法和基线及观察的数据对比，发现在治疗组和对照组干预方法上存在明显差异：首先该队列研究治疗组给予的是1/3剂量维替泊芬而其他研究均为1/2剂量维替泊芬。结果研究[9]治疗组的SRF吸收率为100%，高于其余4个研究。而新近Zhao,MW.等[9]在研究中指出50%剂量维替泊芬PDT对于急性中浆的治疗效果优于30%剂量。其次对照组的干预措施，研究[9]采取的是复方血栓通、维生素B和维生素C药物治疗。该研究对照组SRF吸收率为20%，明显低于其他采取安慰剂或空白对照的研究。但是国内有研究指出复方血栓通对中浆的治疗是有积极意义的，如李海燕[12]的研究中复方血栓通治疗中浆的SRF吸收率为80.81%。研究[9]与其他研究结果的差异未能从文中找到合理解释。该研究的纳入可能使此次研究结果中的PDT治疗对急性中浆的SRF吸收的效能偏大，但不会对结果的性质产生影响。关于PDT治疗的效果差异，患者的预后是与其发病时的最佳矫正视力相关的。初始视力为6/6的病人视力将会保持在这一水平，而初始视力低于6/9的病人在几年后将平均恢复2到3行Snellen线。其次，有研究[13]认为CSC是脉络膜局灶性缺血、继发性脉络膜血管扩张、充血和高通透性的双眼疾患。那么以FFA黄斑区渗漏点为目标就可能无法很好地覆盖脉络膜病变区域，所以治疗靶点应选择ICGA提示的病灶位置。

此次研究中各项指标数据均显示出光动力疗法对急性中心性浆液性脉络膜视网膜病变是有效果、有价值的。但是由于研究量少、样本量小的缘故，所以仍需进行设计严谨、方法可靠的、多中心、随机对照的临床研究和长期临床观察，以便更好地、全面地对其疗效和并发症作出正确的报道分析，检验其有效性，制定更合理可用的疗效标准和结局指标，为临床大范围使用提供可靠依据。

此次研究为研究质量依赖于原始研究的质量二次研究，所以可能存在以下的局限性：(1)主要通过检索电子数据库收集相关文献，由于电子数据库收录文献的遗漏及收录的延迟和检索策略可能存在不足而导致漏检。(2)文献纳入标准包含了RCT、NRCT、病例对照研究和队列研究，虽然RCT质量较高，但是其中队列研究存在偏倚的可能性较大，导致统计结果可能存在偏倚。(3)纳入的研究少并且样本量小，说服力有限，不能作为推广依据。

致谢：遵义医学院附属医院循证医学中心肖政博士给予的支持和帮助。

[1] 张研(翻译).韦阿普通眼科学[M].17版.北京:人民军医出版社,2011.190-191.

[2] 谢兵,李红,蔡善君,等.多波长激光治疗中心性浆液性脉络膜视网膜病变的临床观察[J].贵州医药.2008,32(2):124-125.

[3] Higgins TPT,Altman DG (editors).Chapter 8:Assessing risk of biasin included studies.In: Higgins IPT,Green S (editors).Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.0.0(updated February 2008).he Cochrane Collaboration,2008. Available from: www.cochrane-handbook.org.

[4] Wells g,shea A,O’connell D,et al.the newcastle-ottawa scale(NOS)for assessing the quality of nonrandomised studies in meta-analyses.url:http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxfrd.htm.

[5] Chan WM,Lai TY,Lai RY,et al.Half-dose verteporfin photodynamic therapy for acute central serous chorioretinopathy:one-year results of a randomized controlled trial[J]. Ophthalmology.2008,115(10):1756-1765.

[6] Wu ZH,Lai RY,Yip YW,et al.Improvement in multifocal electroretinography after half-dose verteporfin photodynamic therapy for central serous chorioretinopathy: a randomized placebo-controlled trial[J]. Retina,2011,31(7):1378-1386.

[7] 彭清,赵培泉. 中心性浆液性脉络膜视网膜病变患者眼底影像学特征[J]. 中华眼视光学与视觉科学杂志,2001,13(3):173-177.

[8] Kim KS, Lee WK, Lee SB. Half-Dose Photodynamic Therapy Targeting the Leakage Point on the Fluorescein Angiography in Acute Central Serous Chorioretinopathy:A Pilot Study[J].American journal of ophthalmology,2013,157(2):366-373.

[9] 邹玉凌,游志鹏.小剂量维替泊芬光动力疗法治疗急性中浆远期疗效观察[J].中国实用眼科杂志,2014.32(2).166-169.

[10] 刘鸣.系统评价、Meta-分析设计与实施方法[M].北京:人民卫生出版社,2011:100-101.

[11] Zhao MW, Zhang F, Chen YX, et al. A 50% vs 30% Dose of Verteporfin (Photodynamic Therapy) for Acute Central Serous Chorioretinopathy One-Year Results of a Randomized Clinical Trial [J]. Jama Ophthalmology,2015, 133(3):333-340.

[12] 李海燕. 复方血栓通胶囊治疗中心性浆液性脉络膜视网膜病变临床观察[J]. 吉林医学, 2013.34(5):866-867.

[13] 吴亮,张加裕,林思思,等. 频域OCT分析急性中心性浆液性脉络膜视网膜病变形态学特征[J]. 中国现代医生. 2013.51(18):131-132.

R774;R454

B

1000-744X(2016)12-1295-05

2016-10-14)

△通信作者,E-mail：caishanjun@163.com