慢性阻塞性肺疾病与2型糖尿病的相关性研究

潘东怡 综述 胡系伟 审校

(贵州医科大学附属医院呼吸科，贵州 贵阳 550004)



慢性阻塞性肺疾病与2型糖尿病的相关性研究

潘东怡 综述 胡系伟△审校

(贵州医科大学附属医院呼吸科，贵州 贵阳 550004)

慢性阻塞性肺疾病； 2型糖尿病； 炎症反应； 氧化应激； 免疫失衡

慢性阻塞性肺疾病(COPD) 被定义为慢性炎症性疾病，主要由多种炎症、免疫细胞和免疫介质一起完成。COPD不但是涉及肺和气道的呼吸系统疾病，还是一个复杂的多器官、多系统参与的全身系统性疾病，包括全身性系统炎症反应、代谢综合征、体重下降等，大样本的研究显示，COPD患者并发 2型糖尿病(T2DM)患病率增加，其相对危险比为1.5～1.8[1-2]。同时T2DM也是罹患COPD的高危因素[3]。本文就COPD与T2DM相关性研究综述如下。

1 炎症反应

吸入刺激物能激发气道和肺实质内的炎性反应，刺激巨噬细胞分泌蛋白分解酶，在肺气肿蛋白连续分解中起了关键作用,并与优势的表面抗原分化簇8受体淋巴细胞(CD8+T)、上皮细胞共同释放出中性粒细胞趋化因子，另外，肺泡壁上巨噬细胞和T淋巴细胞的数量与肺实质受损的程度呈高度正相关。白介素-8(IL-8)与中性粒细胞数量相关，对其有选择性吸附作用，在中性粒细胞导致的炎症反应中起了至关重要的作用，并与气流受限的程度相匹配。COPD患者痰液中较高比例的肿瘤坏死因子α(TNF-α)开启核因子-κB(NF-κB)的转录，并通过促进NF-κB的 DNA结合活性致白介素-6(IL-6)生成，使IL-8及细胞间粘附分子1的信使RNA转录、表达增加[4-5]。NF-κB能启动大量炎症介质的表达，炎症介质也能使NF-κB活化。由此白细胞在炎症处聚合，大量的IL-6可促使中性粒细胞脱颗粒，溶酶体酶释放，巨噬细胞生成TNF-α、IL-8、白三烯B4等趋化因子，促进炎症反应。CD8+T不仅产生多种对肺实质有损伤的因子，并可激活、募集其他炎症细胞，通过释放多种酶，造成肺实质凋亡。且气道上皮损伤触发神经源性炎症，促使感觉神经释放速激肽( P物质和神经激肽AB) ，造成肺组织损伤和气道重塑。C反应蛋白(CRP) 为COPD 早期的经典炎症指标，增强中性粒细胞的吞噬作用，抑制超氧化物的释放，限制炎症的发展。甲壳质酶蛋白-40是一种新的炎症标志物,有研究发现COPD患者血清中甲壳质酶蛋白-40浓度升高与FEV1预计值百分比呈负相关，且其浓度与疾病严重程度及病死率有关[6-7]。IL-10是一种抗炎细胞因子，当其浓度降低时，抑制促炎症细胞因子的效力降低，这可能是COPD气道强炎症反应的重要原理[8]。因此，炎症因子作用增强，抗炎因子作用降低，共同作用使肺实质破坏、肺间质纤维化、肺功能进一步恶化。

T2DM不仅是遗传因素及环境因素共同作用形成,更是炎症性疾病。其中有些炎症因子如IL-1β、IL-6、TNF、CRP等构成一个慢性炎症过程参与胰岛素抵抗(IR)的发生[9]。在T2DM患者血清中发现可溶性细胞粘附分子如细胞间粘附分子(ICAM)、血管细胞粘附分子( VCAM)及E-选择素水平增高。CRP能激发E-选择素、ICAM、VCAM等分泌,降低胰岛素的转运,增加胰岛素抵抗[10]。研究显示在伴有糖化血红蛋白A1C浓度较高的糖尿病患者中人核因B-P65活性增高[11]，T2DM患者血液浓度甲壳质酶蛋白-40升高与胰岛素水平呈正相关[12]。以上研究表明：炎症在T2DM发病机制中发挥关键作用，由于肺部的局部炎症过溢到外周血液循环中导致全身性炎症也许是COPD与肺外其他合并症的一个共同途径COPD增加的相关全身性炎症可能是参与新发的T2DM原因之一。

2 氧化应激

氧化应激是COPD重要的发病机制。由于氧化应激能破坏血清蛋白酶抑制剂，增强弹性酶的活性和促进黏液的过度分泌，并能活化转录NF-κB及转录其他炎症因子，如IL-8、TNFα、诱导型一氧化氮合成酶、诱导型环氧化酶、异前列腺素等，故氧化应激可引起肺形态异常和功能改变。研究表明，有害颗粒能激活肺泡巨噬细胞和外周血中性粒细胞释放一系列活性氧簇(ROS)可减弱黏膜功能，增强内皮通透性，降低内皮细胞的黏附性，并对肺泡Ⅱ型细胞有一定的溶解作用,还降低弹性蛋白核胶原,强化炎症基因表达，促进炎症反应损伤内源性抗氧化防御系统，降低糖皮质激素敏感性,从而增强炎症反应[13-14]。氧化应激不仅涉及气道局部，还在细胞内多层面影响胰岛素的信号转导，抑制细胞膜葡萄糖转运蛋白的作用造成胰岛素抵抗、胰岛细胞损伤。游离脂肪酸和高血糖引起的氧化应激可通过NF-κB途径使COPD患者产生胰岛素抵抗、胰岛细胞损伤从而参与了T2DM的发生发展[15-16]。对T2DM患者而言，炎性介质不仅是T2DM患者氧化应激反应加速的证据，且能破坏胰岛素的作用及分泌，加速T2DM的进展。

3 吸 烟

吸烟多层面影响COPD发生发展。吸烟使纤毛运动发生障碍，降低肺泡吞噬细胞的吞噬作用，引起支气管痉挛，可使小气道感觉神经增加黏液分泌、促进黏蛋白基因的上调，从而增加气道阻力。吸烟也能损伤肺血管壁内皮细胞，使肺细动脉壁硬化增厚，肺交换功能下降。吸烟致氧自由基增多，刺激中性粒细胞释放蛋白水解酶，破坏肺弹力纤维，最终产生肺气肿。吸烟可引起气道早期炎症反应并侵犯大、小气道及肺实质，促发各种趋化因子释放，如IL-8和白三烯B4，导致小气道的阻塞。吸烟可以释放多种炎症细胞，通过蛋白水解酶-抗蛋白水解酶体系失衡、氧化应激以及凋亡机制, 导致慢性气道炎症，并与肺实质的破坏程度呈正相关。吸烟引起的这种炎症反应不仅仅局限于肺部，而且直接或间接诱发全身性的炎症反应。在2015年全球前瞻性研究中探讨不同吸烟行为和糖尿病风险之间的关联表明：主动吸烟与被动吸烟都会增加患T2DM的风险，在刚戒烟的人群中T2DM的风险仍增加，但是随着戒烟时间的增加其风险会显著下降[17]。究其原因，可能与吸烟可减低胰岛素敏感性，升高血糖，并能损害细胞膜表面的船坞蛋白及胞浆膜关键蛋白，包括胰岛素受体及糖转运蛋白 ( 如糖转运蛋白4等 ) , 影响胰岛素信号转导过程而增加IR。高胰岛素血症致糖、脂代谢紊乱 , 尤其是高甘油三酯血症可诱发脂毒性，形成中心性肥胖，造成胰岛素受体减少而导致IR，并可损伤血管内皮细胞及血小板功能，引起轻度炎性反应，促发氧化应激，升高血清转化生长因子及ICAM-1水平，使血管内皮功能失调更加严重，与吸烟指数呈正相关，进而加速糖尿病大血管、微血管病变的发生发展。

4 免疫失衡

免疫失衡，特别是免疫球蛋白(Ig)和T细胞亚群异常在 COPD 的发生发展机制中发挥关键作用。体液免疫主要通过IgM、IgG、IgA发挥作用，在COPD患者中上述免疫球蛋白明显降低，反映COPD存在免疫功能下调。COPD患者肺血管内皮细胞和支气管上皮细胞凋亡，其残留碎片诱发免疫应答。其中正辅助性T细胞17(Th17)与调节性T细胞(Treg)有紧密复杂的联系, 而Th17/Treg失衡发挥重要作用。Th17介导慢性炎性反应和自身免疫疾病,主发要通过分泌更多的促炎因子，如IL-17、IL-21和IL-22，诱导气道上皮细胞分泌黏液素、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子,并能刺激β防御素的表达，共同清除病原体。Treg 是一类抑制炎症细胞功能防止免疫紊乱的T细胞亚群。炎性反应作用于免疫调节，使Th17/Treg比例升高，引发细胞介导的促炎反应导致炎症失控。表面抗原分化簇4受体(CD4+)为辅助性T细胞，CD8+为抑制性T细胞，COPD患者CD4+/CD8+比值明显降低，提示COPD患者机体免疫功能下降。T2DM患者免疫力低，主要是高血糖环境使T细胞转化为淋巴母细胞、克隆扩增过程中受到抑制，导致细胞免疫功能缺陷。CD4+/CD8+比值明显降低及Th17/Treg水平升高印证上述的结论。并且T2DM患者IgM、IgG、IgA明显下降，提示其体液免疫功能减弱。COPD与T2DM可通过炎性因子过度表达使Th17/Treg、CD4+/CD8+、IgM、IgG、IgA比例失衡作为媒介相互影响。

5 自身免疫损伤

在COPD患者戒烟后仍存在持续炎症反应，在体内发现弹性蛋白抗体与针对肺上皮和内皮细胞的自身抗体，肺病变组织可找到IgG、C3，证实自身免疫损伤为COPD发病机制之一。考虑COPD患者肺泡巨噬细胞对凋亡细胞清除不足促发自身抗原物质持续存在，从而激发自身免疫反应。受损的呼吸道纤毛柱状上皮细胞,激活人体DNA损伤后的修复系统,引起自身免疫识别障碍,导致异常细胞免疫杀伤的瀑布效应。细胞免疫异常在胰岛自身免疫损伤中发挥关键作用，包括介导细胞毒性T淋巴细胞破坏胰岛β细胞抗原产生；辅助性T淋巴细胞释放相应抗原的抗体；刺激T淋巴细胞、巨噬细胞分泌细胞因子，如IL-1、TNF-α、干扰素，上述因子具有协同效应，促进胰岛β细胞免疫损伤，并强化炎症反应。多种因素激发抗原错误提呈至辅助性T细胞，分泌针对胰岛β细胞的特异性抗体，从而出现自身免疫损伤。T2DM可通过活化的效能T细胞直接导致肺细胞改变，激活下游效能细胞，引起肺上皮细胞坏死和纤维增殖。COPD引起的自身免疫反应不仅发生于肺内更引起全身多系统自身免疫反应，其中包括胰腺，进而促发胰腺的自身免疫反应，导致血糖增高。

6 糖皮质激素

COPD与肺脏对有害颗粒或气体异常炎症反应有关，故糖皮质激素作为抗炎药物在COPD患者中广泛应用，急性加重期的COPD患者经全身短期应用糖皮质激素后能改善患者肺功能及呼吸困难，显著降低了治疗失败的风险及额外的医疗措施，缩短住院时间,降低早期复发风险，但不能降低死亡率，高血糖的风险也显著增加(OR=4.95 ,95%CI2.47～9.91)；稳定期COPD患者长期(半年以上)吸入糖皮质激素，能够减少疾病加重频率，生活质量可改善,虽然糖尿病或高血糖风险无显著性增加,但高剂量吸入糖皮质激素仍可增加糖尿病的发病和进展的风险(如氟替卡松1000 μg/d的RR为1.64[18-19]。因此，COPD人群中接受过高剂量吸入或全身大剂量、长时间应用糖皮质激素治疗是引起新发T2DM高危因素之一，可能与大量糖皮质激素增强肝糖原异生，降低葡萄糖分解，减少外周组织对葡萄糖的利用，促进脂肪、蛋白质分解，从而增加肝、肌糖原含量和增高血糖，并有拮抗胰岛素作用，使肝葡萄糖输出进一步增加，继而使糖耐量减低所致。

综上所述，COPD可能通过炎症反应、氧化应激、吸烟、免疫失衡、自身免疫损伤、糖皮质激素应用等机制相互作用、共同参与T2DM的发生发展。糖尿病高血糖状态可使免疫力下降、器官功能障碍增加COPD急性发作次数、加速肺功能持续恶化。但两者之间相关性发病机制不完全明确，仍需大量研究。COPD患者应重视日常血糖监测，积极控制血糖，预防糖尿病的发生、延缓肺功能下降，合并T2DM的 COPD 患者应该合理控制血糖，延缓糖尿病相关微血管并发症的发生，特别是肺功能进一步受损。

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