羟考酮治疗癌痛临床疗效meta分析

柳源 周建国 杨小惠 黄娟 成龙 吴芹 石京山

(遵义医学院，贵州 遵义 563003)

羟考酮治疗癌痛临床疗效meta分析

柳源 周建国 杨小惠 黄娟 成龙 吴芹 石京山△

(遵义医学院，贵州 遵义 563003)

目的 疼痛是癌症患者最常见的症状之一， 严重影响癌症患者的生活质量，羟考酮是临床上常用于癌痛治疗的强阿片类药物，本文旨在系统评价羟考酮治疗癌痛的临床疗效,为后续临床实践和研究提供参考依据。方法 计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、web of science、CNKI、WanFang Database、CBM，以及ASCO、ESMO网站。两名评价者独立评价纳入研究的质量、提取资料并交叉核对，同质研究采用STATA 12.0软件进行meta分析。结果 共纳入9个随机对照试验，包括1012例病例。Meta分析结果显示羟考酮相比较于使用传统阿片类方案而言，疼痛控制比率RR=1.006(0.910～1.112)，P=0.905，用药前疼痛评分SMD=0.903，P=0.171，用药后疼痛评分SMD=0.016，P=0.184，总的疼痛评分SMD=0.016，P=0.913。结论 没有充分的证据证明羟考酮具有治疗癌痛的优势。鉴于系统评价为二次研究，受纳入分析的原始文献质量影响较大，且评价过程可能存在偏倚等局限性，上述结论尚需进一步开展大规模、高质量的临床研究来验证，并通过关键性的结局评价指标进行验证。

癌痛； 羟考酮； 镇痛作用； Meta分析

癌痛会从生理、心理、精神及社会等多方面影响患者的生活质量。Bruera等的研究显示超过百分之八十的癌症患者在死亡之前会产生癌痛[1]。对于晚期癌症患者，40%～50%的疼痛为中重度疼痛，25%～30%的疼痛为重度疼痛[2]。癌痛可以通过药物和非药物治疗，但这并非是一个长期有效的方法，许多病人仍然遭受癌痛的痛苦[3]。因此，有效控制疼痛不仅能减轻癌症患者的痛苦，还能提高患者的生活质量，这对晚期癌痛患者尤为重要，因此癌痛镇痛治疗非常重要。19世纪80年代以来，以世界卫生组织的阶梯治疗法为基础，对癌症疼痛进行治疗。然而，超过一半的患者接受到不恰当的镇痛方法,30%的患者没有服用合适的止痛药物[4]。根据世界卫生组织指南，阿片类镇痛药可以缓解中重度疼痛，定义其为治疗癌痛的经典方法[5]。吗啡、羟考酮、美沙酮、氢化吗啡酮、芬太尼、阿芬太尼、叔丁啡、海洛因、左啡诺、羟吗啡酮等是在中国使用得最多的治疗中重度疼痛的强阿片类药物。羟考酮即14-羟基二氢可待因酮,又名羟氢可待酮 ,是从一种阿片类生物碱—蒂巴因(thebaine)内提取的半合成阿片类药物,它具有与其它阿片类药物相同,能与阿片受体的L受体和J受体结合,主要作用于中枢神经系统和平滑肌,具有阿片类激动剂的作用[6]。虽然羟考酮在癌痛的临床治疗中已经得到了广泛应用，但目前的相关指南并未提及羟考酮在治疗癌痛的临床疗效是否优于传统阿片类药物，也无相应的系统评价做指导。但是目前有多个相关的多中心临床试验开展。本文旨在评价羟考酮对癌痛的临床疗效，为以后的临床研究和临床治疗决策提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 研究类型 随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)，无论是否采用盲法、分配隐藏。

1.2 研究对象 (1)年龄≥18岁，无性别限制；(2)经病理确诊为恶性肿瘤的患者；(3)NRS≥1 分的癌痛患者；(4)治疗前无阿片类药物禁忌证，肝肾功、血液学、心电图无明显异常；(5)患者无交流障碍，能配合疗效评价；(6)有明确的癌痛治疗时间，对研究对象的排除和纳入有详细说明；(7)排除癌症术后疼痛治疗；(8)排除交替使用羟考酮和吗啡，未按照正常剂量使用的病例；(9)未签署知情同意书者。

1.3 干预措施 羟考酮缓控释片 vs 传统阿片类药物，不限制羟考酮和其它药物的剂量和疗程。

1.4 结局指标 主要测量指标：疼痛缓解率PRR(pain relief rate),VRS(verbal rating scale),BPI(brief pain inventory),VAS(visual analogue scale).

1.5 判效标准 经过疼痛治疗，治疗前后的PI(pain intensity)比较，羟考酮与传统阿片类药物治疗的过程整体PI和PRR的比较。

1.6 检索策略 按Cochrane 协作网支持治疗研究组的要求制定检索策略，由两名评价员(柳源、成龙)独立检索文献并交叉核对，若有争议交第三位评价员(周建国)判定。计算机检索Cochrane Library、PubMed、EMbase、web of science、中国生物医学文献数据库、中国学术期刊全文数据库、中国科技期刊数据库，ASCO、ESMO，Clinical Trials.和中国临床试验注册网。检索时限为自各数据库建库至2014年12月1日。检索词包括：癌症、疼痛、羟考酮、氧可酮、Cancer、Tumors、Neoplasm、pain、Pain Management、Oxycodone和Oxycontin等。同时手工检索纳入文献的参考文献，以期扩大检索范围。

1.7 资料提取和质量评价 由两位研究者(柳源、成龙)按照设计好的资料提取表，采用EpiData软件[7-8]录入数据并交叉核对，保证数据的准确性。随机对照试验的质量评价方法，采用Cochrane Handbook 5.0.2[9]的标准，包括随机方法、隐蔽分组方法、盲法、不完整数据报告、选择性报告研究结果和其它偏倚来源6方面。

1.8 资料分析 采用STATA 12.0 (Stata Corp., College Station, TX)软件进行meta分析。首先分析纳入研究的临床异质性[10]，利用I2和P确定纳入研究间的统计学异质性，其临界值分别设定为P=0.1、I2=50%，如果P>0.1、I2<50%，说明各研究间存在统计学同质性，采用固定效应模型进行结果分析；如果P<0.1、I2>50%，说明各研究间存在统计学异质性，分析其异质性来源，根据可能导致异质性的因素进行亚组分析，对仍无法消除统计学异质性但从临床意义上看可以合并的文献用随机效应模型分析；如果两组间异质性过大，则采用描述性分析。最终各效应量的统计结果以相对危险度risk ratio (RR)、标准化均数差standardized mean difference(SMD)表示[11-12]。

1.9 发表偏倚 以各研究疼痛控制率的RR值为横坐标，以标准差(standard error, SE)的logRR值为纵坐标，利用STATA 12.0软件进行Begg以及Egger检验评价是否可能存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 检索结果和纳入研究的一般特征 初次检索获得相关文献580篇，使用Endnote X7去重，阅读文题、摘要和全文后排除未设立对照的临床总结、非RCT、非临床研究、干预措施不符、基线可比性差、研究对象不符、有其它联合用药而不能独立提取Oxycodone治疗数据以及重复数据资料的研究，最终9篇研究文献[13-21]符合系统评价纳入标准。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.2 方法学质量评价结果 纳入的9个RCTs中，均采用了随机分组，其中4个研究没有明确描述分配隐藏，8个研究明确描述了双盲法，3个研究的结果盲法评价可能存在偏倚，1个研究选择性研究报告可能存在偏倚。

2.3 Meta分析结果 (1)疼痛控制比率(PRR)：4个研究报道了羟考酮与传统阿片类药物治疗癌痛的PRR,结果RR=1.006(0.910～1.112)，P=0.905。如图1中A所示。(2)疼痛评分 (PI)：图1中B～D表明，4个研究分别报道了用药前后的患者的PI，其中包含BPI和VAS。3个研究报道了整体的疼痛评分，结果显示，用药前疼痛评分SMD=0.903，P=0.171，用药后疼痛评分SMD=0.016，P=0.184，总的疼痛评分SMD=0.016，P=0.913。

图1 Meta分析各项结果

2.4 文章发表偏倚 以PRR为基准，RR为效应量，采用Begg以及Egger检验，P(Begg's)=0.734,P(Egger's)=0.540。说明纳入的研究未见明显的发表偏倚。

3 讨 论

对于癌症患者，尤其是晚期患者，有效地镇痛可以极大地提高其生活质量，药物镇痛是其主要的镇痛方式。随着弱化二阶梯概念的提出及实践[22]，中度癌痛更倾向于直接使用强阿片类药物治疗。临床上常用于癌痛治疗的强阿片类药物包括吗啡、羟考酮、芬太尼透皮贴剂等。通过检索文献发现许多临床试验涉及羟考酮药物，但是有的显示该药疗效强于传统阿片药物，也有一些研究结果认为疗效无统计学差别。

本研究采用meta分析的方法，对国内外羟考酮治疗癌痛的随机对照试验的有效性进行了定量分析。结果显示，羟考酮相比传统阿片类药物而言，并未提高疼痛控制率，未提高用药前、后的疼痛评分。

纳入的9个随机对照试验中，都采用了充分的随机方法。有研究显示即使用了正确的随机方法，但如果未对随机序列进行有效隐藏，依然会在纳入患者时产生选择性偏倚，影响研究结果的真实性。本研究中的完全缓解、部分缓解均为主观测量指标，其真实的测量结果依赖于该指标测量人员是否实施正确的盲法，以降低或避免由此造成的实施和测量偏倚。但纳入的9个随机对照试验中，都明确说明在试验过程中使用了双盲法，但是均未告知具体的施盲对象。因此，不排除其存在一定的实施和测量偏倚。此外，除干预措施外的基础药物治疗以及药物剂量在各研究之间存在一定的差异，均可能对该研究结果产生一定的影响。

综上所述，基于目前的循证医学证据，羟考酮在治疗癌痛方面相较于传统阿片药物疗效无显著提高，但在无进展生存时间及客观缓解率方面有显著提高。鉴于系统评价为二次研究，受纳入分析的原始文献质量影响较大，且评价过程可能存在偏倚等局限性，上述结论尚需进一步开展大规模、高质量的临床研究来验证，并通过关键性的结局评价指标进行验证。

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R971.+1；R730.6

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1000-744X(2016)02-0170-04

2015-04-24)

△通信作者，E-mail:shijs@zmc.edu.cn