右美托咪啶与体外循环肺损伤及炎症反应的研究进展

谢菲 综述 张红 审校

(遵义医学院麻醉学系，贵州 遵义 563003)

右美托咪啶与体外循环肺损伤及炎症反应的研究进展

谢菲 综述 张红 审校

(遵义医学院麻醉学系，贵州 遵义 563003)

右美托咪啶； 炎症反应； 肺损伤； 体外循环

体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)使得大多数心脏手术得以开展，而肺损伤作为心脏手术后的一个常见并发症，严重影响患者的临床转归。CPB肺损伤的具体机制仍未得到完全阐明，大多数研究认为是多因素、多环节共同作用的结果。其中，全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)为体外循环肺损伤的主要因素，肺缺血/再灌注损伤为其始动因素。近年来，肺组织细胞的凋亡在急性肺损伤(ALI)发病机制中的作用越来越受到重视。长期以来，人们一直在探索CPB肺损伤的防治措施[1]，对此也进行了大量的研究：改良超滤可减轻体外循环诱发犬的肺损伤，机制可能与肺组织AQP1表达上调有关[2]，超滤可改善CPB后的肺功能，有利于瓣膜置换术后患者的恢复[3]。在犬体外循环肺损伤模型中，进行缺血预处理[4]以及后处理[5]对CPB后肺组织均有一定的保护作用。除了以上肺保护措施外，肺灌注、抑制炎症药物(自由基清除剂、抗黏附分子抗体等)、蛋白酶抑制剂等药物的应用也是肺保护的研究热点，并取得了一定的效果。其它如减少CPB的时间和避免使用高浓度氧、特异性抗炎介质、血管活性物质有关药物、麻醉药物如七氟醚[6]的应用等保护措施也有一定的研究。但有些保护措施往往是副作用大而效果却不佳，如临床常用的糖皮质激素，由于其副作用多，仍存在争议[7]。我们是否能够从麻醉药物方面入手，加强对CPB后的肺保护，寻求有效且副作用小的药物一直是近几年的研究重点，其中对右美托咪啶的研究是热点。

1 右美托咪啶与炎症反应

右美托咪啶[8]是一种新型、高选择性的ɑ2肾上腺受体激动剂，作用时间相对较短，可控性好，具有镇静、镇痛、稳定血流动力学和减少麻醉药用量的特点，且呼吸抑制作用小，已在辅助检查、各科手术及ICU应用。随着对右美托咪啶的研究不断深入，发现它还有器官保护的效应，其效应主要是通过减轻炎症反应来发挥作用的。研究[9]表明右美托咪啶可降低缺血/再灌注损伤大鼠心肌组织TLR-4 mRNA和NF-κB mRNA的表达，调控TLR/NF-κB信号通路的转导，抑制炎症反应，减轻心肌缺血—再灌注损伤，保护心肌。在内毒素引起的大鼠休克实验中[10]，右美托咪啶—内毒素组中，血浆细胞因子(TNF-α和IL-6)浓度增加以及肺中空间或血管壁的中性粒细胞浸润比在内毒素血症组中少，表明右美托咪啶能降低大鼠死亡率以及对内毒素血症中的炎症反应有抑制作用。在肾缺血/再灌注模型中[11]，应用右美托咪啶可通过抑制JAK2/STAT3通路来调控炎性因子水平，减轻肾组织炎症反应，缓解组织损伤。Zhang等[12]发现，在缺血前给予右美托咪啶可防止肠道的缺血再灌注损伤并呈剂量依赖性，该作用部分是与α2-肾上腺素受体激活抑制了炎症反应从而减少肠黏膜上皮细胞凋亡来使肠道损伤减轻，从而降低大鼠的死亡率。有研究[13]表明，在大鼠胸部撞击伤中，应用右美托咪啶可明显降低血清IL-1β、TNF-α等炎症因子的产生与释放，减少肺泡PMN的浸润，降低肺的通透性，改善肺水肿，对创伤性ALI能起到一定的保护作用。以上的研究说明，右美托咪啶的器官保护作用与其抗炎作用有关。

2 右美托咪啶肺保护机制的研究进展

2.1 降低肺组织炎症反应 TNF-α和IL-β1主要是由肺泡单核巨噬细胞产生的前炎细胞因子，在ALI早期即可升高，启动瀑布式炎症级联反应，促进多种炎症因子如IL-6等的分泌释放[14]。陈翀[15]对30例心内直视下瓣膜置换术患者进行研究发现，右美托咪啶组患者血清中NF-κB、TNF-α、IL-1的表达明显低于对照组，说明右美托咪啶在CPB中可以抑制NF-κB的水平，进而抑制其它炎性介质的表达，减少炎症细胞对机体的影响。对择期行心脏室间隔缺损修补术的患儿进行研究发现[16]，右美托咪啶组TNF-α、IL-6的浓度和呼吸指数明显低于对照组，氧合指数明显高于对照组，表明右美托咪啶可通过抑制CPB的炎症反应改善CPB下心内直视手术患儿的肺功能。有研究表明，单肺通气后所有患者血清IL-1β、TNF-α水平不断升高，但联合右美托咪啶组升高程度显著低于对照组，可见右美托咪啶具有抑制炎症反应作用[17]。

2.2 激活PI3K/Akt信号通路抗细胞凋亡 PI3K/Akt通路广泛存在细胞中，是参与细胞生长、增殖、分化调节的信号转导通路。Akt处于PI3K/Akt通路的中心环节，是PI3K的直接靶基因，是细胞生长、存活、蛋白质合成、细胞周期调控和细胞凋亡的中介物[18]。许多细胞因子、生长因子和物理刺激等都可通过激活PI3K而使Akt磷酸化，通常情况下Akt磷酸化可作为衡量PI3K活性的指标，活化的Akt通过多种信号途径影响下游一系列效应分子的活化状态，在细胞内发挥着抑制凋亡、促进增殖的生物学效应。有研究显示，PI3K/Akt信号通路在多种脏器功能障碍中发挥重要作用。激活PI3K/Akt信号通路能上调大鼠肺泡上皮钠通道(ENaC)的表达，清除ALI时肺内多余的水肿液，从而减轻肺组织损伤[19]。右美托咪啶具有抗损伤、抗凋亡作用，通过激活α2受体发挥作用。α2肾上腺素受体是G蛋白耦联受体，激动后可进一步活化下游的Akt信号通路参与生理病理过程。右美托咪啶预处理可使大鼠肺泡灌洗液中蛋白浓度和细胞凋亡指数明显下降，肺组织P-Akt表达明显增加，缓解ALI的症状。由此推测右美托咪啶可能是通过激动α2肾上腺素受体后进一步活化下游的Akt信号通路参与抗细胞凋亡过程[20]。右美托咪啶预处理可以改善脂多糖致ALI大鼠的症状和生存情况，可能是通过增加ALI组织中P-Akt的浓度发挥保护作用，Akt信号通路参与了这一过程[21]。

3 展望

随着心胸外科手术的不断进步及体外循环技术的改进，心内直视手术成功率也大大提高，但由体外循环导致的肺部并发症仍然是影响病人早期恢复、延长住院时间的主要原因之一。有研究证实，右美托咪啶具有抗炎症反应、抗凋亡的作用，因此，深入研究右美托咪啶对CPB肺损伤保护作用及相关机制，对降低术后并发症、提高生存质量有重要的临床意义。

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