白蛋白、白细胞介素6 和铁蛋白联合检测在评估自发性脑出血患者功能预后中的价值

张 寒 李 军 刘小江 管义祥

（海安市人民医院神经外科，江苏 海安 226600）

自发性脑出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，SICH）是一种常见的脑血管疾病，病情危重，且致残率、致死率高。SICH的治疗方法主要为外科手术和内科保守治疗。准确评估SICH患者的神经功能预后有助于临床决策和个性化诊疗。有研究结果显示，系统性炎症反应在SICH的进展和恶化中起重要作用[1]。白细胞介素6（interleukin 6，IL-6）是一种急性时相促炎因子。动物实验结果显示，在大鼠颅内出血模型中，IL-6显著升高，且能促进SCIH早期的炎症反应[2]。血清白蛋白不仅能够反映机体的营养状态，而且对维持渗透张力、微循环血管通透性、酸碱平衡和防止血小板聚集至关重要。既往研究结果显示，低蛋白血症是缺血性脑卒中患者预后不良的独立危险因素[3]。铁蛋白在脑出血神经损伤和组织水肿中扮演了重要角色[4]。本研究拟探讨血清白蛋白、IL-6和铁蛋白联合检测在评估SICH患者发病90 d功能预后中的价值。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2018年1月—2021年1月海安市人民医院SICH患者148例，其中男84例、女64例，年龄32～81岁。经查体和头颅电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）或磁共振成像明确诊断颅内出血。排除标准：1）年龄<18岁；2）非自发性颅内出血，如外伤、颅内肿瘤或脑梗死继发性脑出血等因素导致的颅内出血；3）有严重合并症，如感染、严重的肝功能和肾功能不全、恶性肿瘤；4）临床或实验室检查资料不全。本研究经海安市人民医院伦理委员会批准，所有患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集

通过医院信息系统收集所有患者的临床资料、实验室检测结果和影像学检查资料，包括年龄、性别、合并症（高血压、糖尿病、高脂血症、心房颤动、冠心病）、白细胞计数、血糖、D-二聚体、纤维蛋白原、脑出血部位、血肿体积、血肿周围水肿体积和入院时美国国立卫生研究院卒中量表（the National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分。根据入院时头颅CT检查结果，采用ABC/2法测量血肿体积。

1.2.2 白蛋白、IL-6和铁蛋白检测

采集所有患者治疗前的空腹静脉血3 ～5 mL，离心10 min，分离血清。采用VITROS-5600干化学分析仪（美国奥森多公司）和配套试剂检测血清白蛋白水平；采用MAGLUMI X8全自动化学发光免疫分析仪（深圳新产业公司）和配套试剂检测血清铁蛋白水平。采用NRM411-S7全自动化学发光定量分析仪（南京诺尔曼公司）和配套试剂检测血清IL-6 水平。严格按仪器和试剂盒说明书进行操作。

1.2.3 随访

对所有患者随访90 d，了解患者发病90 d的功能预后情况。采用改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）评分评估患者的功能预后，mRS评分<3分为功能预后良好（预后良好组），mRS评分≥3分为功能预后不良（预后不良组），随访期间死亡的患者均归入预后不良组。

1.3 统计学方法

采用SPSS 23.0软件进行统计分析。呈正态分布的计量资料以±s表示，2个组之间比较采用独立样本t检验。呈非正态分布的计量资料以中位数（M）[四分位数（P25～P75）]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例或率表示，组间比较采用χ2检验。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估白蛋白、IL-6和铁蛋白判断患者预后的效能。采用Pearson相关分析评估各项指标之间的相关性。采用二元Logistic回归分析评估患者发病90 d功能预后的影响因素，并据此构建联合检测模型。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 预后良好组和预后不良组各项指标比较

与预后良好组比较，预后不良组NIHSS评分、血肿体积、血肿周围水肿体积、白细胞计数、IL-6和铁蛋白均显著升高（P<0.05），白蛋白显著降低（P<0.05）。其他指标2个组之间差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 预后良好组和预后不良组各项指标的比较

2.2 SICH患者各项指标之间的相关性分析

Pearson相关分析结果显示，白蛋白与血肿周围水肿体积呈负相关（r=-0.3 2，P<0.0 1），铁蛋白与血肿体积呈正相关（r=0.27，P<0.01）。白蛋白、IL-6、铁蛋白与NIHSS评分均无相关性（r值分别为0.15、0.13、0.10，P>0.05），白蛋白、IL-6与血肿体积均无相关性（r值分别为-0.07、0.09，P>0.05），IL-6、铁蛋白与血肿周围水肿体积均无相关性（r值分别为0.17、-0.02，P>0.05）。

2.3 SICH患者发病90 d功能预后的影响因素

二元Logistic回归分析结果显示，血肿体积、脑出血部位、血清白蛋白、IL-6和铁蛋白是SICH患者发病90 d功能预后的影响因素（P<0.05）。见表2。

表2 SICH患者发病90 d功能预后的影响因素分析

2.4 白蛋白、IL-6、铁蛋白单项和联合检测判断SICH患者发病90 d功能预后的效能

依据得出的SICH患者发病90 d功能预后的影响因素，采用二元Logistic回归分析构建联合检测模型为：Logit（P）=3.31+1.80×血肿体积（mL）+2.01×脑出血部位（基底节=1，脑干=2，脑叶=3，内囊=4，小脑=5）+1.82×白蛋白（g/L）+0.19×IL-6（ng/L）+0.009×铁蛋白（ng/mL）。

ROC曲线分析结果显示，白蛋白、IL-6、铁蛋白单项检测和联合检测模型判断SICH患者发病90 d功能预后的曲线下面积（area under curvel，AUC）分别为0.68、0.65、0.62、0.94。见表3、图1。

图1 各项指标单项检测和联合检测判断SICH患者发病90 d功能预后的ROC曲线

表3 白蛋白、IL-6、铁蛋白单项检测和联合检测模型判断SICH患者发病90 d功能预后的效能

2.5 各项指标单项检测和联合检测判断SICH患者90 d内死亡的效能

随访90 d结果显示，有30例（20.27%）患者死亡。ROC曲线结果显示，白蛋白、IL-6和铁蛋白判断SICH患者90 d内死亡的AUC分别为0.68、0.68、0.51。白蛋白和IL-6的联合检测模型为：Logit（P）=1.32+0.10×白蛋白（g/L）+0.18×IL-6（ng/mL），判断SICH患者90 d内死亡的ACU为0.76，敏感性和特异性分别为83.3%和61.5%。白蛋白、IL-6、血肿体积和脑出血部位联合检测模型为：Logit（P）=-1.98+0.11×白蛋白（g/L）+0.17×IL-6（ng/mL）+0.18×血肿体积（mL）-1.11×脑出血部位（基底节=1，脑干=2，脑叶=3，内囊=4，小脑=5），判断SICH患者90 d内死亡的AUC为0.90，敏感性和特异性分别为90.0%和80.8%。见表4、图2。

图2 各项指标单项和联合检测判断SICH患者90 d内死亡的ROC曲线

表4 白蛋白、IL-6和铁蛋白判断SICH患者90 d内死亡的效能

3 讨论

鉴于SICH的高致残率，准确预估患者的功能预后具有重要的临床意义。SICH患者易发生低蛋白血症，这可能与患者进食障碍、应激消耗和体内炎症因子作用等因素有关。MOROTTI等[5]的研究结果显示，有22.1%的SICH患者入院时存在低蛋白血症，且血清白蛋白水平与发病90 d内的死亡率显著相关。然而，DI NAPOLI等[6]的研究结果显示，全身炎症反应明显的SICH患者血清白蛋白水平下降更为显著，但白蛋白水平与患者全因死亡率无关。本研究结果显示，血清白蛋白与血肿周围水肿体积呈负相关（r=-0.32，P<0.01），这可能与白蛋白起维持血管内渗透性作用有关。由于血肿周围水肿体积已被证实是SICH患者预后的独立危险因素[7]，因此白蛋白可能是通过降低血肿周围水肿体积来影响SICH患者的功能预后。还有研究结果显示，白蛋白可通过抑制氧化应激反应来改善神经元凋亡，这也可能是其发挥神经保护作用的机制之一[8]。

促炎因子IL-6主要由单核-巨噬细胞系统分泌，具有广泛的生物学功能。李毅鸣[9]的研究结果显示，血清IL-6水平与SICH患者脑组织水肿程度呈显著正相关（r=0.394，P=0.011），这可能与IL-6促进氧化应激和细胞膜脂质过氧化，继而引发细胞源性水肿有关。TAPIA-PÉREZ等[10]发现，血清IL-6水平越高，SICH患者发病30 d功能预后越差。一项多中心研究结果显示，血清IL-6水平升高可提示SICH患者发病90 d预后不良[11]，与本研究结果一致。IL-6升高与患者功能预后的具体分子机制和通路尚不明确，可能与IL-6的神经毒性有关[12]。

有研究结果显示，铁可促进氧化应激和自由基的形成，在SICH患者神经损伤和组织水肿中发挥重要作用[13-14]。YANG等[15]发现，血清铁、铁蛋白和转铁蛋白可较好地预测SICH患者的功能预后。一项纳入7个研究411例SICH患者的荟萃分析发现，功能预后良好的SICH患者入院时铁蛋白水平显著低于预后不良组SICH患者（P<0.05）[16]。

本研究ROC曲线分析结果显示，白蛋白、IL-6、铁蛋白单项检测判断SICH患者发病90 d功能预后的AUC分别为0.68、0.65、0.62，临床价值较低。采用Logistic回归分析构建基于白蛋白、IL-6、铁蛋白、脑出血部位和血肿体积的联合检测模型，其判断SICH患者发病90 d功能预后的AUC可达0.94，基于白蛋白、IL-6、血肿体积和脑出血部位的联合检测模型判断SICH患者90 d内死亡的AUC可达0.90，具有较高的临床价值。

综上所述，血清白蛋白、IL-6和铁蛋白联合检测在SICH患者发病90 d功能预后评估中有一定价值，3项指标联合脑出血部位和血肿体积的预测效能更高，有助于对SICH患者发病90 d功能预后和死亡进行准确评估。