中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白在急性肾损伤中的保护作用

张雅丽，　崔丽艳，　张　捷

(北京大学第三医院检验科，北京 100191)

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白在急性肾损伤中的保护作用

张雅丽，崔丽艳，张捷

(北京大学第三医院检验科，北京 100191)

摘要：急性肾损伤(AKI)在临床上较为常见，且预后较差，需及早干预，但是目前临床上常用的诊断方法主要依赖于功能性指标，如血清肌酐(SCr)检测。然而由于检测技术的局限，SCr异常出现较晚，且其检测结果亦有可能出现一定的偏差，这对于临床上及时诊断及干预AKI非常不利。因此迫切需要一种能明确早期肾脏损伤的生物标志物。近年来，许多学者在寻找早期AKI的生物学标记物方面做了一定的探索，逐渐发现一些有潜在应用价值的指标，如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、肾损伤分子-1(KIM-1)、白细胞介素-18(IL-18)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cys C)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、肝脏脂肪酸结合蛋白(L-FABP)等，其中NGAL作为早期AKI生物标志物的研究倍受关注。一些研究显示NGAL在肾脏保护、炎症反应、肿瘤发生等方面亦发挥重要作用，但其具体作用机制目前尚未完全阐明。文章仅就NGAL在AKI发生过程中所发挥的保护作用及其参与机制做相关综述。

关键词：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白；急性肾损伤；凋亡；自噬

中图分类号：

文章编号：1673-8640(2015)01-0080-05R446.1

文献标志码：码：A

DOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2015.01.020

Abstract:Acute kidney injury(AKI) is common in clinical practice， and the prognosis is so poor that needing early intervention， but now clinical diagnosis often depends on the functional indicators， such as serum creatinine (SCr) determination， however， due to the detection technology limitations， abnormal SCr appears much late， and the results may have some deviations， which is unfavorable about timely diagnosis and intervention of AKI， so it is urgent for a clear biomarker of early kidney damage. In recent years， scholars have been looking for the early biological markers of AKI， gradually finding some potentially useful indicators， such as neutrophil gelatinase-associated lipocalin(NGAL)， kidney injury molecule-1(KIM-1)， interleukin 18(IL-18)， cystatin C(Cys C)， N-acetyl-beta-D-glucosaminidase(NAG)， liver fatty acid binding protein(L-FABP) and so on. NGAL as an early biomarker of AKI attracts much attention. Some studies show that NGAL also play an important role in protecting kidney inflammation and tumorigenesis, but the specific mechanism has not been fully understood yet. This review will discuss the protective role of NGAL in the occurrence of AKI and the related mechanisms.

基金项目：国家自然科学基金资助项目(81271903)；国家科技支撑计划资助项目(2012BA137B01)

作者简介：张雅丽，女，1982年生，硕士，主治医师，主要从事自噬在缺血再灌注损伤中的作用及机制研究。

通讯作者：张捷，联系电话：010-82265751

收稿日期：(2014-05-05)

The protective effect of neutrophil gelatinase-associated lipocalin in acute kidney injuryZHANGYali，CUILiyan，ZHANGJie.(DepartmentofClinicalLaboratory，PekingUniversityThirdHospital，Beijing100191，China)

Key words: Neutrophil gelatinase-associated lipocalin; Acute kidney injury; Apoptosis; Autophage

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)，既往称为急性肾衰竭(acute renal failure，ARF)，其发病率高，治疗效果差。为进一步改善ARF的预后，首先需要明确ARF的诊断标准。2005年，由国际肾脏病学会(International Society of Nephrology, ISN)、美国肾脏病学会(American Society of Nephrology, ASN)、美国肾脏病基金会(National Kidney Foundation, NKF)及急诊医学专业的全球专家共同组成的专家组，将ARF更名为AKI，其定义为由肾小球、肾小管、肾间质或血管等病变引起的肾功能在短期内急剧下降或丧失的临床综合征[1]。AKI的发生可涉及多个学科，如多器官功能不全、肾移植、心脏外科体外循环、感染、肿瘤、造影剂以及肾毒性药物的应用等。这些因素都是AKI常见的诱因。2012年，改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO)进一步制定AKI指南，使其在诊断及治疗方面均受到重视。

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL) 属于载脂蛋白超家族成员，在肾损伤早期出现即可出现升高。近年来，NGAL作为早期AKI的生物标志物也逐渐得到认可。研究表明NGAL可诱导大鼠的肾脏祖细胞转化为上皮细胞、肾小管和完整的肾。肾小管细胞在受到刺激后，NGAL的产生和释放均明显增加，说明NGAL对肾损伤起到一定的保护作用，其机制可能涉及铁代谢、凋亡、自噬等多方面。

一、NGAL的结构、分布及生物学功能

NGAL也被称为人嗜中性脂质运载蛋白(NRL)、载脂蛋白-2、siderocalin、24p3或LCN2，属于载脂蛋白超家族成员，相对分子质量为25 000[2]，最初在活化的中性粒细胞中被发现[3]。NGAL基因定位于人染色体9q34上，包含7个外显子和6个内含子，全长5 869 bp。NGAL蛋白由197个氨基酸组成的单肽链构成，具有典型的β折叠桶状构象。NGAL借助β折叠桶封闭端的游离巯基C87与一些蛋白质分子形成分子间二硫键，并由此调节这些蛋白的功能或活性[4]。此外，NGAL能与基质金属蛋白酶9(matrix metallo proteinase 9，MMP-9)形成稳定的复合物，从而防止其自动降解。

FRIEDL等[5]研究发现，生理状态下NGAL可在机体内多种正常组织中表达，如支气管上皮细胞、胃壁细胞、近端肾小管上皮细胞等，但在某些良性疾病和恶性肿瘤中则呈异常高表达。在肾脏中NGAL也呈异质性表达，近端肾小管上皮细胞NGAL表达阳性，而远端肾小管、肾小球和肾单位表达则为阴性。NGAL参与机体多种生物学过程，如胚胎发育、细胞分化、炎症性免疫应答、细胞凋亡、脂质代谢和肿瘤的发生、发展等。在恶性肿瘤细胞中，NGAL在抑制细胞凋亡、诱导血管生成(胰腺癌)及促进增殖和转移等方面均发挥重要作用[6-8]。NGAL具有相对分子质量小、自然分泌及相对稳定的特性，因此有可能成为许多疾病诊断和判断预后的标志物，包括炎症和癌症。

二、NGAL在肾脏发育过程中的表达

NGAL可促进肾小管上皮细胞的分化和组织构成。YANG等[9]研究诱发肾脏祖细胞分化的因素时，在输尿管芽细胞系中分离得到了NGAL。NGAL作用于大鼠肾间质细胞的周边时(包括间质细胞和早期上皮祖细胞)[10]，促进并上调早期上皮祖细胞和肾间质细胞的基因表达，引起间充质祖细胞的上皮分化，同时产生肾小球、肾小管近端、循环亨勒及远端肾小管[9]。提示NGAL作用于肾脏外周基质，从而促进肾小管上皮细胞分化。另外，在培养集合管细胞时发现，NGAL可表达于肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)的下游并促进肾小管上皮细胞的组织形成管状结构[11]。体内试验证实，在肾脏生长过程中、发育异常或出现退化及受到外界刺激时均可观察到NGAL蛋白在肾小管上皮细胞中显著表达，这与体外病理状态下观察的结果相一致[12-13]。但是，NGAL蛋白在体内调节蛋白上皮细胞谱系增长和相关疾病中的作用仍有待进一步明确。

三、NGAL发挥肾脏保护作用的可能机制

NGAL在肾脏发育过程中(肾祖细胞转换成肾小管上皮细胞和肾小管)起到关键性作用，并且在肾小管上皮细胞增殖过程中高表达。提示其对AKI损伤后的肾小管上皮细胞起保护或再生作用[9]。事实上，在动物实验模型中，缺血再灌注(ischemia-reperfusion，I/R)损伤之前或期间注入外源性NGAL均能在肾小管上皮细胞的结构和功能方面提供显著的保护作用。这可能与其诱导细胞增殖和抑制肾小管上皮细胞凋亡[14]相关。另外，NGAL可储存多余的铁，从而减轻由铁介导的毒性作用，进一步起到促进再生和修复的作用。既往研究显示，缺氧与复氧后HK-2细胞内NGAL基因与蛋白水平显著增加，说明NGAL在I/R所造成的肾小管上皮细胞的损伤中起保护作用[15]。

1．NGAL与铁代谢在过去的几年中，铁在AKI和慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的作用引起较多关注。当肾小管细胞受损伤时，细胞内铁的水平可能会增加。其原因可能与铁诱导自由基产生有关。在肾脏疾病患者中，由于肾小球对铁和含铁的蛋白质滤过增多，包括血红蛋白、转铁蛋白和NGAL，导致肾小管暴露于高浓度的铁中[16]。另外，GOETZ等[16]的研究结果显示，载脂蛋白最重要的配体是铁载体[siderophore(希腊语，意为携带铁的蛋白)]，也称铁的内源性配体，通过铁的转运和供应参与细胞生长和生存。三价铁-邻苯二酚配体利用铁配位结构选择性结合NGAL[17]，从而发挥其铁载体结合剂的作用，阻止铁生产有害的氧自由基[18]。在有氧条件下，亚铁离子与氧反应产生三价铁离子，而铁载体可以溶解和封闭螯合铁(主要为三价铁)，这样它通过合适的转运分子进入质膜内[19]。与铁载体/铁相关的NGAL(siderophore/iron-associated NGAL)可提供铁进入细胞，促进铁的释放和胞内积累，从而导致铁依赖的基因调节[9]。铁载体/无铁的NGAL(siderophore/iron-free NGAL)捕获细胞内的铁，通过细胞内的铁载体将其运输到细胞外[20]。另外，输注外源性NGAL可以预防缺血性AKI[14]。对于AKI而言，减少肾脏中过多的细胞内铁的含量可能会是一种颇有前途的治疗方法。

2．NGAL与细胞受体在探讨NGAL信号如何作用其靶细胞的研究中，有两种具有不同分子结构的细胞表面受体被确定。一种受体称为24p3/NGAL细胞表面受体(cell-surface receptor of 24p3/NGAL，24p3R/NGALR)，从小鼠FL5.12细胞中分离得到。24p3R/NGALR是一种蛋白质分子，推测有12个跨膜螺旋的膜相关蛋白质。24p3R/NGALR在HeLa细胞中过度表达，可诱导结合、摄取NGAL，从而出现特定的生物反应。但是其在NGAL靶细胞中的特异性表达方面仍有待确定[20]。另一种NGAL受体分子显示出巨蛋白受体的特征。巨蛋白在肾近端小管细胞中表达，被认为是NGAL的靶细胞。抗巨蛋白抗体可阻止巨蛋白与NGAL高亲和力结合[21]。但是，巨蛋白在远端小管对NGAL的摄取及在24p3R发挥作用过程中参与的程度尚不清楚。

3．NGAL与凋亡有研究证实，凋亡与I/R损伤造成的肾小管细胞受损相关[22-23]。MISHRA等[14]的研究结果显示，注入外源性NGAL对肾小管细胞的结构和功能有保护作用，提示可能是细胞凋亡减少的结果。在动物体内注入外源性NGAL进行预处理后，采用末端脱氧核苷酸转移酶(terminal dexynucleotidyl transferase，TdT))介导的dUTP缺口末端标记法(transferase-mediated dUTP nick-end labeling，TUNEL)检测凋亡细胞，结果显示与对照组(生理盐水预处理)相比，凋亡率明显减少。在缺血性损伤后注入NGAL，结果显示与对照组(生理盐水处理)相比有凋亡减弱的现象。然而，这种对细胞凋亡的保护作用是不完整的。因为与非缺血性组相比，NGAL预处理或缺血后处理的动物仍然表现出一定程度的凋亡，但是仍能起到一定的保护作用。有研究者通过动物实验提示外源性NGAL注入可抑制caspase-3活化，降低Bax表达，从而减少肾小管细胞凋亡。说明NGAL对大鼠缺血再灌注损伤肾小管上皮细胞有保护作用，其作用可能与减少细胞凋亡、改变凋亡蛋白的表达有关[24]。既往研究显示[15]，缺氧与复氧后HK-2细胞发生凋亡，加入NGAL后，早期凋亡率较单纯缺氧与复氧组下降，提示NGAL在HK-2细胞缺氧复氧损伤中发挥抗凋亡作用。对凋亡相关基因的检测结果显示，加入NGAL可使HK-2细胞内bax/bcl-2和caspase-3表达水平显著下降。这表明NGAL是通过下调bax/bcl-2、caspase-3表达，减少细胞凋亡的发生来发挥保护作用。

4.NGAL与自噬1975年，PFEIFER等[25]首次通过电子显微镜观察到来自鼠肾脏的皮质肾小管自噬泡。然而，自噬在肾小管细胞的作用直到近十余年才得到广泛研究。I/R损伤是造成AKI的常见因素。I/R损伤后肾小管细胞中自噬激活，这在I/R损伤的细胞和动物模型中已得到证明[26-33]，并且在移植的肾脏活检标本中亦可观察到自噬增加[31]。关于自噬对I/R损伤的肾小管提供保护还是进一步损伤存在不同说法[34]。有些研究提出自噬在I/R损伤中的作用是不利的[35]。比如，将肾内腺病毒Bcl-xL基因进行内部转移或于Bcl-2/GFPLC3双转基因小鼠中过表达Bcl-2以增强Bcl-xL基因的表达，均是通过抑制自噬和凋亡来保护I/R损伤后的肾小管上皮细胞[26, 28]。再灌注损伤和缺氧引起的短时间的缺血调节，可以同时减少自噬、凋亡及I/R诱导的肾小管损伤，并对I/R损伤的肾脏提供保护作用[33]。使用自噬抑制剂3-MA或ATG7 siRNA抑制自噬可显著减少活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)诱导的HK-2细胞死亡[31]。在长时间缺血保存的肾脏中，使用巴弗洛霉素A1抑制自噬量同样可以显著减少细胞凋亡和caspase活性[32]。但是，JIANG等[29]证明，无论是用3-MA或Beclin1基因的siRNA还是ATG5 siRNA阻断自噬都可以增强低氧诱导的肾小管上皮细胞凋亡。在体内，用3-MA或氯喹抑制细胞自噬可进一步加重鼠肾脏的I/R损伤。近期他们还建立了一个肾小管特定自噬相关基因Atg7敲除的小鼠模型，这些基因敲除小鼠均明显地表现对顺铂诱导的急性肾损伤更敏感，出现更严重的肾功能减退、组织损伤和细胞凋亡，说明肾脏细胞自噬会减轻对肾脏的保护作用[36]。这些结果均支持自噬对I/R损伤提供保护机制。JIANG等[36]的研究结果显示，近端小管中Atg5或Atg7基因缺失的小鼠与对照小鼠相比，自噬缺陷的小鼠表现出肾功能不全，血中尿素和肌酐水平显著升高，p62蛋白和泛素阳性胞浆内包涵体蓄积，近端肾小管细胞凋亡增加。这表明自噬作用可去除有害蛋白质聚集，保持肾小管动态平衡，从而减轻I/R损伤造成的近端肾小管损伤。上述研究结果表明，自噬能保持近端小管细胞的动态平衡，对缺血性损伤有保护作用。总之，自噬与I/R损伤之间具有一定的关系，且NGAL对肾小管的保护作用亦有所证实，但是NGAL是否通过促进自噬而发挥对肾脏的保护作用尚需进一步研究证实。

四、NGAL的检测方法

早期应用免疫印迹法检测NGAL表达，目前临床上常用的检测方法主要有以下3种：荧光免疫层析法、酶联免疫吸附试验(ELISA)及免疫化学发光法。荧光免疫层析法只能测定血液标本，操作方便、检测速度快，但只能获得定性结果，不适于大量样本测定。ELISA可同时检测血液和尿液标本，具有操作简便、定量及定性结果均可获得的优点，但不适于大量样本的检测。免疫化学发光法不能进行血液标本的测定，具有测定速度快、能获得定量结果及批量测定等优点，各实验室可依据临床需要选择合适的测定方法[37]。

五、问题与展望

缺血性急性肾损伤在临床上较为常见，并且预后极差，迫切需要新的预测及治疗方法，有关AKI早期检测的研究提出了许多生物标志物，NGAL无疑是其中较有前途的生物标记物之一。

当然，我们尚需要更大规模的前瞻性研究确定如何联合多个生物标志物用于临床检测，并发现其与AKI的发病过程、严重程度和预后的相关性。NGAL是否在慢性肾疾病(例如常染色体显性遗传多囊肾病、肾小球肾炎、脉管炎)的病理、生理过程具有同样重要的作用还有待进一步研究。此外，NGAL具备预测急性、慢性肾功能衰竭患者预后的可能，甚至可以进一步探讨NGAL在AKI治疗方面的应用。总之，我们可以预期，NGAL在肾脏损伤的早期诊断及治疗方面具有广阔的应用前景。

参考文献

[1]CHERTOW GM，BURDICK E，HONOUR M，et al. Acute kidney injury， mortality， length of stay，and costs in hospitalized patients[J]. J Am Soc Nephrol，2005，16(11)：3365-3370.

[2]KJELDSEN L，JOHNSEN AH，SENGELØV H，et al. Isolation and primary structure of NGAL，a novel protein associated with human neutrophil gelatin-ase[J]. J Biol Chem，1993，268(14)：10425-10432.

[3]KJELDSEN L，BAINTON DF，SENGELØV H，et al. Identification of neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a novel matrix protein of specific granules in human neutrophils[J]. Blood，1994，83(3)：799-807.

[4]COWLAND JB，BORREGAARD N. Molecular charac-terization and pattern of tissue expression of the gene for neutrophil gelatinase-associated lipocalin from humans[J]. Genomics，1997，45(1)：17-23.

[5]FRIEDL A，STOESZ SP，BUCKLEY P，et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin in normal and neoplastic human tissues. Cell type-specific pattern of expression[J]. Histochem J，1999，31(7)：433-441.

[6]IANNETTI A，PACIFICO F，ACQUAVIVA R，et al. The neutrophil gelatinase-associated lipocalin(NGAL)，a NF-kappaB-regulated gene，is a survival factor for thyroid neoplastic cells[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2008，105(37)：14058-14063.

[7]FURUTANI M，ARII S，MIZUMOTO M，et al. Iden-tification of a neutrophil gelatinase-associated lipocalin mRNA in human pancreatic cancers using a modified signal sequence trap method[J]. Cancer Lett，1998，122(1-2)：209-214.

[8]STOESZ SP，FRIEDL A，HAAG JD，et al. Heteroge-neous expression of the lipocalin NGAL in primary breast cancers[J]. Int J Cancer，1998，79(6)：565-572.

[9]YANG J，GOETZ D，LI JY，et al. An iron delivery pathway mediated by a lipocalin[J]. Mol Cell，2002，10(5)：1045-1056.

[10]CHALLEN GA，MARTINEZ G，DAVIS MJ，et al. Identifying the molecular phenotype of renal progenitor cells[J]. J Am Soc Nephrol，2004，15(9)：2344-2357.

[11]GWIRA JA，WEI F，ISHIBE S，et al. Expression of neutrophil gelatinase-associated lipocalin regulates epithelial morphogenesis in vitro[J]. J Biol Chem，2005，280(9)：7875-7882.

[12]SØRENSEN OE，THAPA DR，ROUPÉ KM，et al. Injury-induced innate immune response in human skin mediated by transactivation of the epidermal growth factor receptor[J]. J Clin Invest，2006，116(7)：1878-1885.

[13]BONG JJ，SEOL MB，KIM HH，et al. The 24p3 gene is induced during involution of the mammary gland and induces apoptosis of mammary epithelial cells[J]. Mol Cells，2004，17(1)：29-34.

[14]MISHRA J，MORI K，MA Q，et al. Amelioration of ischemic acute renal injury by neutrophil gelatinase-associated lipocalin[J]. J Am Soc Nephrol，2004，15(12)：3073-3082.

[15]杨硕，崔丽艳，张捷. NGAL对肾小管上皮HK-2细胞的缺氧与复氧损伤保护作用[J]. 中华检验医学杂志，2011，34(12)：1129-1134.

[16]MARTINES AM，MASEREEUW R，TJALSMA H，et al. Iron metabolism in the pathogenesis of iron-induced kidney injury[J]. Nat Rev Nephrol，2013，9(7)：385-398.

[18]SHAH S. Role of iron in progressive renal disease[J]. Am J Kidney Dis，2001，37(1 Suppl 2)：S30-S33.

[19]STINTZI A，BARNES C，XU J，et al. Microbial iron transport via a siderophore shuttle：a membrane ion transport paradigm[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2000，97(20)：10691-10696.

[20]DEVIREDDY LR，GAZIN C，ZHU X，et al. A cell-surface receptor for lipocalin 24p3 selectively mediates apoptosis and iron uptake[J]. Cell，2005，123(7)：1293-1305.

[21]HVIDBERG V，JACOBSEN C，STRONG RK，et al. The endocytic receptor megalin binds the iron transporting neutrophil-gelatinase-associated lipocalin with high affinity and mediates its cellular uptake[J]. FEBS Lett，2005，579(3)：773-777.

[22]MISHRA J，MA Q，PRADA A，et al. Identification of neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a novel early urinary biomarker for ischemic renal injury[J]. J Am Soc Nephrol，2003，14(10)：2534-2543.

[23]SUPAVEKIN S，ZHANG W，KUCHERLAPATI R，et al. Differential gene expression following early renal ischemia/reperfusion[J]. Kidney Int，2003，63(5)：1714-1724.

[24]AN S，ZANG X，YUAN W，et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin(NGAL) may play a protective role against rats ischemia/reperfusion renal injury via inhibiting tubular epithelial cell apoptosis[J]. Ren Fail，2013，35(1)：143-149.

[25]PFEIFER U，GUDER WG. Stimulation of cellular autophagy by parathyroid hormone and cyclic adenosine 3′，5′：monophosphate in isolated tubular fragments from the rat′s kidney cortex[J]. Virchows Arch B Cell Pathol，1975，19(1)：51-67.

[26]CHIEN CT，SHYUE SK，LAI MK. Bcl-xL augmentation potentially reduces ischemia/reperfusion induced proximal and distal tubular apoptosis and autophagy[J]. Transplantation，2007，84(9)：1183-1190.

[27]FUNK JA，SCHNELLMANN RG. Persistent disruption of mitochondrial homeostasis after acute kidney injury[J]. Am J Physiol Renal Physiol，2012，302(7)：F853-F864.

[28]ISAKA Y，SUZUKI C，ABE T，et al. Bcl-2 protects tubular epithelial cells from ischemia/reperfusion injury by dual mechanisms[J]. Transplant Proc，2009，41(1)：52-54.

[29]JIANG M，LIU K，LUO J，et al. Autophagy is a renoprotective mechanism during in vitro hypoxia and in vivo ischemia-reperfusion injury[J]. Am J Pathol，2010，176(3)：1181-1192.

[30]KIMURA T，TAKABATAKE Y，TAKAHASHI A，et al. Autophagy protects the proximal tubule from degeneration and acute ischemic injury[J]. J Am Soc Nephrol，2011，22(5)：902-913.

[31]SUZUKI C，ISAKA Y，TAKABATAKE Y，et al. Participation of autophagy in renal ischemia/reperfusion injury[J]. Biochem Biophys Res Commun，2008，368(1)：100-106.

[32]TURKMEN K， MARTIN J， AKCAY A， et al. Apoptosis and autophagy in cold preservation ischemia[J]. Transplantation，2011，91(11)：1192-1197.

[33]WU HH， HSIAO TY， CHIEN CT， et al. Ischemic conditioning by short periods of reperfusion attenuates renal ischemia/reperfusion induced apoptosis and autophagy in the rat[J]. J Biomed Sci，2009，16：19.

[34]张文静，崔丽艳，张捷. 自噬与缺血再灌注损伤[J]. 检验医学，2014, 29(2)：182-185.

[35]WANG Z，CHOI ME. Autophagy in kidney health and disease[J]. Antioxid Redox Signal，2014，20(3)：519-537.

[36]JIANG M，WEI Q，DONG G，et al. Autophagy in proximal tubules protects against acute kidney injury[J]. Kidney Int，2012，82(12)：1271-1283.

[37]崔丽艳，张捷. 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白与肾脏疾病[J]. 中华检验医学杂志，2011，34(1)：85-87.

(本文编辑：龚晓霖)