外周血红细胞平均分布宽度与前列腺癌的相关性研究

黄晓峰，范雪明，姚天悦，袁文华，赵智赟，宋云霄

（1.上海市徐汇区中心医院检验科，上海 200031；2.上海市宝山区月浦镇盛桥社区卫生服务中心，上海 201900）

前列腺癌是前列腺上皮源性恶性肿瘤，我国男性人群发病率为8.78%，死亡率为1.23%，在男性恶性肿瘤中发病率居第2位，且呈逐年上升的趋势，严重危害男性的健康[1-2]。因此，亟待寻求一种简单、快速、可靠、低成本的前列腺癌诊断生物学标志物。红细胞平均分布宽度（red cell distribution width，RDW）是红细胞体积异质性的参数，可反映红细胞生成障碍、异常红细胞和体内炎症环境[3-4]。有研究发现，RDW是预测死亡敏感的独立危险因素[3，5-7]。近年来的临床研究发现，外周血RDW水平对诊断肺癌[3]、卵巢癌[7]、喉癌[8]等有重要价值。此外，胡秦等[9]发现，前列腺癌患者RDW为（13.34±1.24）%，高于良性前列腺增生患者[（12.78±0.64）%]（P＜0.01），提示RDW可能是前列腺癌的一个预测指标。然而，目前关于RDW水平与前列腺癌相关性的研究较少。因此，本研究通过开展大样本的病例对照研究和回顾性队列研究，探讨RDW水平与前列腺癌的相关性，并进一步分析RDW对前列腺癌的诊断价值和预后预测价值。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2016年1月1日—2020年6月1日上海市徐汇区中心医院497例前列腺癌患者（前列腺癌组），以同期健康体检者519名作为对照组。队列研究：纳入2016年1月1日—2017年6月30日上海市徐汇区中心医院前列腺癌患者100例，进行3年的随访，其中88例患者完成随访，并进行了详细的体格检查和血液学检查。本研究经上海市徐汇区中心医院伦理委员会审查批准，所有研究对象或其家属均知情同意。

1.2 纳入标准

前列腺癌患者纳入标准：经病理学检查证实为前列腺癌；年龄≥18岁；接受血液学检查；具有完整的临床、实验室、影像学资料；无血液性疾病；无严重的系统性疾病，如急性感染性疾病、休克、器官衰竭和其他肿瘤等；未接受影响RDW检测的抗感染或药物治疗。对照组纳入标准：年龄≥18岁；接受血液学检查；具有完整的临床和人口学资料；无血液性疾病；无严重的系统性疾病，如急性感染性疾病、休克、器官衰竭和肿瘤等；未接受影响RDW检测的抗感染或药物治疗。

1.3 方法

1.3.1 一般资料 收集所有研究对象的一般资料，包括年龄、性别、体质量指数、糖尿病、高血压、吸烟史、饮酒史等。按年龄将所有研究对象分为＜60岁、60～69岁、70～79岁、≥80岁4个年龄组。

1.3.2 样本采集及检测 采集所有研究对象静脉血2 mL，用乙二胺四乙酸二钾抗凝。采血后30 min内，采用BC-6800 plus全自动血液分析仪（深圳迈瑞公司）检测白细胞、红细胞、血红蛋白、血小板、淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞和RDW水平。采用CL-6000i全自动化学发光免疫分析仪（深圳迈瑞公司）及配套试剂检测总前列腺特异性抗原（total prostate specific antigen，t-PSA）、游离前列腺特异性抗原（free prostate specific antigen，f-PSA），计算f-PSA/t-PSA比值。

1.3.3 患者随访 通过门诊进行患者随访，每3个月获取1次随访记录，直至研究个体死亡或随访结束，随访时间截至2020年7月。根据纳入标准，共招募100例患者进行队列研究，在随访期间，有12例前列腺癌患者（退出8例、无应答4例）被排除，最终纳入88例完成随访的前列腺癌患者。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验对数据进行正态性分析。呈正态分布的数据以表示，2个组之间比较采用独立样本t检验。计数资料以例或率表示，组间比较采用χ2检验。在单因素分析基础上，以RDW作为自变量，以有无前列腺癌（有=1，无=0）作为应变量，建立二分类Logistic回归模型。对年龄、性别（男=0，女=1）、体质量指数、糖尿病（有=1，无=0）、高血压（有=1，无=0）、吸烟史（有=1，无=0）、饮酒史（有=1，无=0）、t-PSA、f-PSA、白细胞、红细胞、血红蛋白、血小板、淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞变量进行校正，采用多因素二元Logistic回归分析（校正协变量）分析前列腺癌发病的危险因素。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析各项指标对前列腺癌的诊断效能。采用多因素Cox回归分析（校正协变量）分析RDW与前列腺癌患者预后的相关性。患者临床终点采用Kaplan-Meier生存曲线分析，采用Log-rank检验进行比较。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

前列腺癌组f-PSA、t-PSA、RWD水平显著高于对照组（P＜0.001）；其他指标2组之间差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 前列腺癌组与对照组各项指标比较

2.2 不同年龄前列腺癌患者与对照者RDW水平比较

前列腺癌组＜60岁、60～69岁、70～79岁、≥80岁4个年龄段的RDW水平均显著高于对照组同年龄段（P＜0.001）。见表2。

表2 不同年龄前列腺癌患者与对照者RDW水平比较 %,

表2 不同年龄前列腺癌患者与对照者RDW水平比较 %,

注：空白表示无此项。

组别 例数 ＜60岁 60～69岁 70～79岁 ≥80岁前列腺癌组 497 13.87±1.68 13.96±1.87 13.78±1.96 13.70±1.66对照组 519 13.02±1.25 12.49±0.52 12.55±0.46 12.58±0.42统计值 9.119 9.016 7.723 7.902 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 前列腺癌组与对照组间二元Logistic回归分析

多因素二分类Logistic 回归分析结果显示，RDW水平升高[比值比（odds ratio，OR）=3.300，P＜0.001，95%可信区间（confidence interval，CI）为2.290～4.753]、体质量指数升高（OR=1.086，P=0.042，95%CI为1.003～1.177）、t-PSA升高（OR=1.255，P＜0.001，95%CI为1.198～1.315）是前列腺癌发病的危险因素。见表3。

表3 前列腺癌危险因素的二元Logistic回归分析

2.4 ROC曲线分析

ROC曲线分析结果显示，RDW、t-PSA诊断前列腺癌的曲线下面积分别为0.780、0.840，最佳临界值分别为13.35%、26.75，敏感性分别为63.88%、87.72%，特异性分别为90.15%、84.18%。RDW和t-PSA联合检测诊断前列腺癌的曲线下面积为0.859、敏感性为80.42%、特异性为88.68%。见图1。

图1 RDW、t-PSA单项及联合检测诊断前列腺癌的ROC曲线

2.5 多因素Cox回归分析

对2016年1月1日—2017年6月30收治的100例前列腺癌患者进行3年随访，其中88例患者完成随访，有22例患者死亡。

多因素Cox回归分析结果显示，基线高RDW水平[风险比（hazard ratio，HR）=7.439，95%CI为4.278～21.088，P＜0.001]、高TNM分期（HR=3.951，95%CI为1.209～12.908，P＜0.023）、饮酒史（HR=3.460，95%CI为1.006～11.907，P＜0.049）为前列腺癌患者3年总生存率的危险因素。见表4。

表4 前列腺癌患者3年预后的多因素Cox回归分析

2.6 生存分析

根据RDW水平将前列腺癌患者分为高RDW水平组（RDW≥13.8%）和低RDW水平组（RDW ＜13.8%），高RDW水平组3年总生存率（66.67%）显著低于低RDW水平组（90.32%）（P＜0.001）；TNMⅢ～Ⅳ期患者3年总生存率（70.00%）显著低于TNMⅠ～Ⅱ期患者（94.44%）（P=0.044）。见图2。

图2 前列腺癌患者Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

前列腺癌是高发的恶性肿瘤，早发现、早治疗十分重要。本研究通过大样本病例对照研究探讨外周血常规指标RDW与前列腺癌的相关性。结果显示，前列腺癌患者外周血RDW水平显著升高，而RDW水平升高是前列腺癌发病的危险因素，并具有作为生物学标志物的潜在价值。高水平RDW（RDW≥13.8%）为前列腺癌患者3年总生存率的危险因素。

RDW水平变化与肿瘤患者预后有相关性，并可作为肿瘤标志物。周臣等[10]的病例对照研究结果显示，肾细胞癌患者RDW水平[（17.6±2.0）%]高于肾良性肿瘤患者[（14.9±1.8）%]和对照者[（13.8±1.1）%]（P＜0.05）。梁国刚等[11]发现，结肠癌患者RDW水平显著高于对照者（P＜0.05）；联合检测RDW、C反应蛋白和癌胚抗原可提高诊断结肠癌的敏感性和诊断符合率，对早期发现、治疗结肠癌具有重要的临床意义。CHENG等[12]和YAZICI等[13]的研究结果显示，胃癌患者RDW水平显著升高。此外，有小样本病例对照研究发现，前列腺癌患者外周血RDW高于前列腺增生患者（P＜0.01）[14]。胡秦等[9]也发现，前列腺癌患者RDW水平高于良性前列腺增生患者（P＜0.01）。提示RDW可能是前列腺癌的一个预测指标。本研究结果显示，前列腺癌患者外周血RDW水平显著高于健康体检者，与文献报道[12-14]一致。

RDW水平可作为预测肿瘤患者预后的标志物[15-17]。HAN等[16]对574例食管癌患者进行回顾性分析，发现术前RDW水平较高的患者临床预后较RDW水平较低的患者差。CHENG等[17]发现，胃癌患者RDW水平显著高于正常对照者，且术前RDW水平与胃癌进展和预后密切相关。目前，关于RDW与前列腺癌预后的研究较少。本研究结果显示，在88例接受治疗的前列腺癌随访患者中，RDW≥13.8%和RDW＜13.8%的患者3年总生存率分别为66.67%和90.32%（P＜0.001）。为了控制混杂偏移，防止各因素之间的互相重叠、互相掩盖，本研究采用多因素Cox回归分析校正混杂因素。结果显示，RDW≥13.8%是前列腺癌患者3年总生存率的危险因素。RDW＜13.8%的患者预后明显好于RDW≥13.8%的患者，说明RDW水平对于接受治疗的前列腺癌患者预后具有很好的预测价值。术前外周血细胞学检查，是一项简单、快速、可靠、成本低的常规检查，可结合RDW水平制定个性化治疗方案，评估患者的预后。本研究为回顾性队列研究，未充分评估某些混杂因素（营养状况、亚临床状态、应激等）可能对RDW水平的影响，因此具有一定的局限性。

本研究结果显示，RDW水平升高是前列腺癌发病和预后的危险因素，但RDW在肿瘤发生、发展中的作用尚不明确，还需要开展相关基础研究来进一步探讨RDW与前列腺癌之间的具体相关机制。本研究发现，RDW和t-PSA联合检测诊断前列腺癌的曲线下面积为0.859，敏感性为80.42%，特异性为88.68%，对前列腺癌具有较好的诊断价值。

总之，前列腺癌患者RDW水平显著升高，是前列腺癌发生和预后的危险因素，RDW与前列腺癌的发生、发展具有一定的相关性。