原发性高血压患者血浆同型半胱氨酸水平的变化及相关性研究

杨 帆，徐冰馨， 郭 平，陆怡德

(上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科，上海200025)

血浆同型半胱氨酸(homocysteinemina，Hcy)水平升高是心脑血管疾病的一个独立危险因素，与发生心脑血管事件的风险呈正相关［1］。Graham等［2］研究发现，高血压和Hcy水平升高在导致心脑血管事件上具有显著的协同作用。2010年颁布的修订版《中国高血压防治指南》［3］，以我国近年来心血管疾病流行病学研究结果和高血压大规模随机临床试验为依据，参考国内外研究进展，将血Hcy水平升高与年龄、吸烟、早发心血管家族史、腹型肥胖、血糖血脂异常等共同列为高血压患者心血管事件的危险因素。在降压治疗的同时，有效防治以上危险因素可以延缓高血压亚临床靶器官损害、减少心血管并发症的发生。故我们探讨了Hcy水平与高血压之间的关系，分析了其与亚临床靶器官损害之间的内在联系。

材料和方法

一、对象

选择2012年1月至6月间上海交通大学附属瑞金医院住院的原发性高血压患者106例，其中男68例、女38例，年龄17～82岁，均符合2010年修订版的《中国高血压防治指南》［3］的诊断标准，且排除了前1个月内服用叶酸、甲氨蝶呤、维生素B6、维生素B12、茶碱等影响Hcy检测的药物的患者。以超声心动图［左室重量指数(LVMI)男≥125g/m2、女≥120 g/m2］、颈动脉超声［颈动脉内中膜厚度(IMT)≥0.9mm或有动脉粥样斑块］、估算的肾小球滤过率［iGFR＜60mL/(min·1.73 m2)］作为是否存在靶器官损伤的判断标准，将患者分为单纯高血压组、高血压伴左心室肥厚组、高血压伴颈动脉硬化组及高血压伴iGFR降低组(若患者同时存在2种或2种以上的靶器官损伤，则归入各组分别统计)。所有患者均同时检测血糖(FPG)、血肌酐(Cr)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等项目，测量身高、体重，计算体重指数(BMI)。

二、方法

1.生化项目检测 入选者清晨空腹抽取静脉血，离心检测。血浆Hcy采用免疫荧光偏振法进行检测，仪器为雅培公司Axsym免疫分析仪及配套试剂(批号10151UP00);其余项目均采用贝克曼-库尔特公司DxC800全自动生化分析仪及配套试剂进行检测。

2.其他项目 血压根据《中国高血压防治指南》［3］在标准条件下按统一规范测量患者的收缩压(SBP)和舒张压(DBP);颈动脉超声从颈总动脉起始部，观察颈动脉壁有无斑块及斑块形态和大小、管腔有无狭窄、内膜有无增厚;使用超声心动图(UCG)测量左心室舒张末期内径(LVDd)、舒张期室间隔厚度(IVST)和舒张期左室后壁厚度(PWT)，根据Devereux公式计算左室心肌重量(LVM)，并联合体表面积(BSA)计算左室重量指数(LVMI)。LVM(g)=0.8× 1.04［(LVDd+IVST+PWT)3－LVDd3］+0.6;LVMI(g/m2)=LVM/BSA。iGFR采用99mTc-DTPA肾动态显像法测定。

三、统计学方法

结 果

一、Hcy与传统心血管危险因素、靶器官损害之间的关系

Hcy与各靶器官损害呈明显正相关(P＜0.05)，且与传统心血管危险因素(性别、年龄、吸烟、SBP、FPG、Cr)明显相关(P＜0.05)。见表1。

二、单纯高血压组与高血压伴靶器官损害各组心血管危险因素比较

由表2可见，各组间性别、BMI、DBP、血脂差异均无统计学意义(P＞0.05)，而各靶器官损害组的Hcy水平明显高于单纯高血压组(P＜0.05)。高血压伴颈动脉硬化组Hcy、年龄、FPG、iGFR与单纯高血压组比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。

三、多因素logistic回归模型分析

高血压伴颈动脉硬化组以有无颈动脉粥样硬化为因变量，选择单因素分析中存在差异的年龄、FPG、iGFR和Hcy为自变量，进行多元logistic回归分析。结果表明只有年龄进入回归方程，由此说明年龄是高血压患者颈动脉粥样硬化的独立危险因素。见表3。若按照美国心脏病协会制定的Hcy异常临界值标准(＞15μmol/L)将Hcy区分为正常和升高再做统计。结果表明Hcy和年龄一同进入方程。由此说明在其他因素固定不变的情况下，高血压伴Hcy升高者罹患颈动脉粥样硬化的风险比Hcy正常者高出2.74倍。见表4。

表1 Hcy与传统心血管危险因素、靶器官损害之间的相关性

表2 单纯高血压组与高血压伴靶器官损害组各危险因素的比较

表3 高血压伴颈动脉硬化组多因素logistic回归分析

表4 高血压伴颈动脉硬化组以Hcy区分后多因素logistic回归分析

讨 论

2009年欧洲心脏病学会年会(ESC)上对欧洲高血压指南做出了新的更新，强调了对高血压患者总体心血管风险评估，且更重视对亚临床靶器官损害的评估。筛查亚临床靶器官损害患者，及早诊断相关心、脑、肾疾病，有助于在临床高血压治疗中采用最佳治疗方案，最大程度保护器官，延缓终末期疾病的进展。

本研究是以原发性高血压患者为研究对象，采用回顾性的研究方法，以超声心动图、颈动脉超声、iGFR作为评判是否存在靶器官损害的标准，评价Hcy和传统心血管危险因素(吸烟史、肥胖、FPG、血脂异常)之间的关系，分析其与亚临床靶器官损害之间的内在联系。结果显示，Hcy与靶器官损害、性别、年龄、吸烟、SBP、FPG等均成呈显著相关。通过对4组高血压人群各危险因素的比较，各靶器官损害组的Hcy明显高于单纯高血压组，且各组均值都高于美国心脏病协会制定的异常临界值标准(＞15μmol/L)，表明Hcy升高可能与靶器官损害的发生和进程存在关联，可以通过监测Hcy水平来预估发生靶器官损害的风险。此外，高血压伴颈动脉硬化组年龄、Hcy、FPG、iGFR与单纯高血压组比较差异均有统计学意义。进一步以有无颈动脉粥样硬化为因变量，年龄、FPG、iGFR和 Hcy为自变量，进行多元logistic回归分析。结果表明只有年龄进入回归方程，年龄是高血压患者颈动脉粥样硬化的独立危险因素。若按照异常临界值标准(＞15μmol/L)将Hcy区分为正常和升高再做统计，那么Hcy与年龄一同进入方程，表明在其他因素固定不变的情况下，高血压患者伴Hcy异常升高者罹患颈动脉粥样硬化的风险比Hcy正常者高出2.74倍。另有研究［4-5］报道，Hcy受到年龄、性别、吸烟、遗传因素等生理变异的影响，此方面需今后进一步累计补充资料与数据。

Boushey等［6］通过 Meta分析指出:Hcy增加5μmol/L，患冠心病的危险性就增加 1.6～1.8倍;Fallon等［7］通过前瞻性流行病学调查结果也得出类似的结论:Hcy每升高4.7μmol/L，脑血管事件发生率增加20%～40%。因此，对于临床实验室而言，需要关注Hcy检测的标准化及其量值溯源，确保检验结果的足够准确。2010年，美国国家标准与技术研究院(NIST)采用检验医学溯源联合委员会(JCTLM)认可的参考测量程序为Hcy一级参考物质SRM 1955赋值，同时美国疾病控制中心(CDC)使用雅培公司Axsym免疫分析仪的荧光偏振免疫检测法(FPIA)检测该参考物质，确定的信息值(information value)作为SRM 1955的特性值涵盖在NIST分析证书中。雅培公司依据欧共体体外诊断医学产品通则(IVDD)，其校准品值在计量上可追溯至较高水平的参考物质，通过SRM 1955传递检验结果的准确性，保证此次研究结果的溯源性。

高血压的治疗目的不仅仅是降血压，更重要的是保护靶器官，延缓和逆转心室肥厚。而有效控制Hcy水平可减少心血管事件的发生和死亡率，预防或延缓靶器官的损伤，对高血压的长期防治具有重要临床使用及参考价值。

［1］Guilliams TG.Homocysteine-a risk factor for vascular diseases:guidelines for the clinical practice ［J］.JANA，2004，7(1):11-24.

［2］Graham IM，Daly LE，Refsum HM，etal.Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease.The European Concerted Action Project［J］.JAMA，1997，277(22):1775-1781.

［3］中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010［J］.中国医学前沿杂志(电子版)，2011，3(5):42-93.

［4］Jacques P，Posenberg IH，Rogers G，etal.Serum total homocysteine concentrations in adolescent and adult Americans:results from the third National Health and Nutrition Examination Survey ［J］.Am J Clin Nutr，1999，69(3):482-489.

［5］Ueland PM，Refsum H，Stabler SP，etal.Total homocysteine in plasma or serum:methods and clinical applications［J］.Clin Chem，1993，39(9):1764-1779.

［6］Boushey CJ，Beresford SA，Omenn GS，etal.A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease.Probable benefits of increasing folic acid intakes［J］.JAMA，1995，274(13):1049-1057.

［7］Fallon UB，Virtamo J，Young I，etal.Homocysteine and cerebral infarction in Finnish male smokers［J］.Stroke，2003，34(6):1359-1363.