2型糖尿病血糖控制预测模型及列线图的建立与验证*

杨恒博，吴行伟，袁 蓉，高秀容△

1.成都医学院 药学院(成都610500)；2.四川省医学科学院·四川省人民医院(成都610072)

国际糖尿病联盟统计，全球成人糖尿病患者数量高达4.25亿，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)占患者总数的90%以上。中国是世界上T2DM患者数量最多的国家[1]，T2DM的流行对国家和社会带来沉重的经济负担[2]，控制T2DM及其并发症是当今卫生健康领域的重要工作。

糖化血红蛋白(HbA1c)能反映T2DM患者过去2～3个月的平均血糖水平，是评价T2DM患者血糖控制情况的重要指标[2-4]。HbA1c每降低1%，任何与糖尿病相关的终点事件发生风险降低21%，心肌梗死风险降低14%，卒中风险降低12%，外周血管疾病导致截肢的风险降低43%，心衰风险降低16%[5-6]。但研究[7]报道，我国接受治疗的T2DM患者的HbA1c控制达标率仅为39.7%，HbA1c控制率低下将导致患者生命质量进一步下降。因此，有必要对T2DM患者进行血糖控制风险筛查并采取针对性的干预措施,以降低其并发症的发生发展风险。

列线图或称诺莫图，建立在多因素回归分析的基础上，使用多个临床指标值来预测一定临床结局的发生概率[8]。本研究收集T2DM患者的相关信息，以HbA1c值为结局指标，建立2种适用于不同条件的Logistics回归模型并绘制成列线图，对患者未来2～3个月的血糖控制情况做出预测，为针对性的T2DM管理提供一种决策工具。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2018年3月至2019年10月于四川省人民医院就诊的T2DM患者720例为研究对象。T2DM患者定义为符合指南诊断标准[3]，有糖尿病史，目前正在服用降糖药物者。纳入标准：1)问卷调查当日已检查HbA1c的T2DM患者；2)使用糖尿病指南推荐药物治疗的患者；3)愿意参加研究的患者。排除标准：1)降糖方案维持时间<2个月的患者(药物治疗时间不足2个月或2个月内更换过药物治疗方案)；2)年龄<18周岁的患者；3)妊娠糖尿病与贫血患者；4)预期寿命不长的患者(合并有恶性肿瘤、显著心血管危象的患者)。本研究已通过四川省人民医院医学伦理委员会的伦理审查。

1.2 数据收集

由经过培训的调查者使用统一制定的调查问卷对T2DM患者进行面对面问卷调查，共发放问卷750份，排除有缺失信息的问卷30份，回收有效问卷720份，问卷有效率96%。收集的患者信息包括：年龄、民族、性别、身高、体重、腰围、婚姻状态、文化程度、糖尿病家族史等人口学特征；糖尿病病程、降糖药物费用、现有降糖方案等降糖治疗信息；前次HbA1c监测值、空腹血糖监测频率等自我血糖监测情况；本次检查的HbA1c值与空腹血糖值等实验室检查指标；饮食与运动情况；采用Morisky服药依从性量表(Morisky Medication Adherence Scale, MMAS-8)评价患者用药依从性[9](依据量表使用规则，得分<6分为依从性差、6.0～7.5分为依从性一般、≥8分为依从性好)。

当次血糖检查结果依据检查报告单收集并记录，以往检查结果由检查报告或患者报告产生，如有必要查询门诊电子病历系统。收集的数据由Excel汇总，采用1人录入、2人核查的方式保证数据纳入的准确性。

1.3 结局指标

多数非妊娠成年T2DM患者合理的HbA1c控制目标为<7%[3-4]。根据患者纳入研究时的HbA1c值分为血糖控制组(HbA1c<7%)和血糖未控制组(HbA1c≥7%)，患者的HbA1c值均由四川省人民医院美艾利尔AS100分析仪检测。

1.4 统计学方法

统计分析由Empower Stats完成。本研究根据EPV计算方法认为样本量充足[10]，对临床预测模型研究内容的报告遵循TRIPOD声明[11]。2018年3月至2019年6月的503例作训练集用于建立模型， 2019年6-10月收集的217例作验证集用于验证模型。连续性变量以中位数(四分位间距)表示，分类变量以例数(%)表示。血糖控制组和未控制组组间的连续性变量比较采用Kruskal Wallis秩和检验，分类变量采用2检验。对组间比较有差异的指标进行多因素逐步AIC回归分析，AIC值越小的模型性能越优。回归分析后建立Logistic模型1。剔除前次HbA1c值，建立Logistic模型2。使用ROC曲线评价模型区分度，使用校准度曲线评价模型预测一致性。检验水准α除特别说明外均设定为0.05。

2 结果

2.1 研究对象基本资料比较

720例T2DM患者中位数年龄为59岁，中位数糖尿病病程为6年，男424例，女296例；血糖控制组384例，血糖未控制组336例。两组在糖尿病病程、文化程度、服药依从性、前次HbA1c值、空腹血糖值、胰岛素使用种类、运动时间、是否合理进食、中心性肥胖方面比较，差异有统计学意义(P<0.05) (表1) 。

表1 研究对象基本资料比较[M(P25,P75),n(%)]

2.2 逐步回归分析结果

将两组存在差异的指标纳入逐步AIC回归分析，发现由文化程度、服药依从性、前次HbA1c值、糖尿病病程、空腹血糖值、使用胰岛素种类、运动时间、是否合理进食构建的Logistic模型1具有最小的AIC值，为518；剔除前次HbA1c值，由文化程度、服药依从性、糖尿病病程、空腹血糖值、使用胰岛素种类、运动时间、是否合理进食构建的Logistic模型2的AIC值为612。模型1与2的AIC值小，说明在避免过拟合的情况下，模型1比模型2能更好拟合数据(表2)。

表2 逐步AIC回归分析结果

2.3 模型评价结果

模型1在训练集的AUC值为0.799、验证集的AUC为0.841，说明模型1的区分度良好。模型2在训练集的AUC为0.759、验证集的AUC值0.812，说明模型2的区分度较好；模型1与模型2在验证集的校准曲线基本贴近标准线，说明模型及其列线图的预测值和实际观察值一致性较好(图1～4)。

图1 模型1的ROC曲线(D set：训练集；V set：验证集)

图2 模型2的ROC曲线(D set：训练集；V set：验证集)

图3 模型1在验证集中的校准图

图4 模型2在验证集中的校准图

2.4 预测模型的列线图绘制

使用R软件对T2DM患者基本信息及相关指标进行赋值。以前次HbA1c值赋值为100分，再以文化程度、服药依从性、糖尿病病程、空腹血糖值、胰岛素使用种类、运动时间、是否合理进食对应的回归系数绘制了模型1的列线图。以糖尿病病程赋值为100分，再以文化程度、服药依从性、空腹血糖值、胰岛素使用种类、运动时间、是否合理进食的回归系数绘制了模型2的列线图。通过列线图，得到研究对象单项指标对应的分值，将所有指标对应分值求和，可找到患者未来2～3个月血糖控制不佳的风险，为临床提供可靠的证据。如某T2DM患者测得HbA1c值为8%、空腹血糖值6.5 mmol/L，初中学历，糖尿病病程10年，查MMAS-8表的服药依从性一般，运动时间<30 min/d，目前使用一种胰岛素，未合理进食。参照模型1列线图，得总分182分，则该患者2～3个月后血糖控制不佳的风险为85%。又如某T2DM患者前次HbA1c值未知，但知道其余预测因子， 可参照模型2列线图，得到该患者未来血糖控制不佳的风险(图5)。

图5 预测模型的列线图绘制

3 讨论

近年来，随着医疗水平的不断提高，T2DM患者的平均生存时间也逐渐延长，然而血糖控制率低下导致了患者生命质量下降，因此，有必要早期对T2DM患者的个体血糖控制发生风险进行精确量化，并尽早制定个体化控糖方案以降低其并发症发生发展的风险。既往有关T2DM预测的研究多为患病风险评估[12]、有关T2DM血糖控制研究多是探讨影响因素[13]，整合预测因素并构建血糖控制风险模型的研究较少。本研究以患者的HbA1c作为血糖控制的判断标准与结局指标，建立Logistic回归预测模型，可对个体2型糖尿病患者未来2～3个月的血糖控制风险与血糖控制手段的有效性做出评估。

本研究对模型各项预测指标的考虑主要是基于临床的可行性和经济负担，如果某个预测指标不会带来太多额外的经济负担，即使对模型预测能力的提升并不太显著，也将其纳入模型中。本研究使用了单因素分析、逐步AIC回归法筛选变量，其中AIC法是赤池(Akaike)于1977年提出的一种兼顾模型复杂度和拟合数据优良性的变量筛选方法[14]。筛选后的指标包括文化程度、前次HbA1c值(最近的HbA1c值)、服药依从性、糖尿病病程、空腹血糖值、使用胰岛素种类、运动时间、是否合理进食都是临床较容易获得的。但考虑仍有部分患者未测HbA1c，模型1无法对这部分患者进行预测，因此剔除了前次HbA1c，构建了模型2。两模型在验证集中均具有良好的区分度和校准度,其中模型1的表现更好，因此，可先选择模型1对患者进行预测。这样将两种模型的各预测指标量化转换为列线图，通过列线图低成本、已采集的指标，计算出患者未来2～3个月的血糖控制风险，再给出针对性的预防与控制措施，有利于实现医疗资源的合理分配。

本研究发现运动时间与合理进食是血糖控制的关键预测因素、与血糖控制具有较强相关性，与既往研究[15-16]相符。本研究发现糖尿病病程对血糖控制情况具有预测作用，且病程较长的患者不易控制血糖，推测是由于随着病程的增加，患者的胰岛素抵抗作用也加强，同时越来越依赖外来降糖手段，因此其血糖控制风险也增加[17]；此外，使用了胰岛素的患者说明了其现阶段血糖控制水平比一般T2DM患者差，因此其未来的血糖控制风险也较高[18]；本研究还发现患者目前的HbA1c值对血糖控制风险具有预测作用，说明既往HbA1c高的患者未来血糖控制风险也较高；本研究排除了治疗方案维持时间不足2个月的患者，以保证空腹血糖值等指标的预测作用，并发现空腹血糖控制差的患者未来的血糖控制风险高，与既往研究[19]相符；研究发现文化程度对血糖控制具有一定预测作用，推测是不同文化程度的患者对疾病重视程度不同造成的，文化程度越高，健康意识越强，可自觉预防、及时就医[20]；患者服药依从性对T2DM的治疗非常重要，本研究采用Morisky等[9]于2008年编制的MMAS-8来测量患者用药依从性，经王洁等[21]证实问卷信效度较好，且简单、可靠、实用，可作为临床工具用于评估T2DM患者的用药依从性。本研究也证实MMAS-8对T2DM患者血糖控制有一定的预测作用，评分越低，患者服药依从性越差，血糖控制风险越高。

综上所述，本研究对T2DM患者血糖控制相关预测因素进行了分析和筛选，并利用列线图对预测模型进行可视化呈现。列线图适用范围广泛，能有效预测T2DM患者未来2～3个月血糖控制的风险概率，有助于提高此类患者的早期识别和筛选能力。本研究也存在局限之处，所有数据均来自西南地区单中心医院，模型外推应用受到一定限制，为得到适用范围更广的模型还需要纳入多中心、不同地区的样本。