器械治疗高血压研究进展*

吴 奇,金家贵

成都医学院第一附属医院(成都 610500)

·综 述·

器械治疗高血压研究进展*

吴 奇,金家贵△

成都医学院第一附属医院(成都 610500)

器械治疗； 肾去交感化； 高血压

长期未控制达标的高血压可引起心脏、大脑和肾脏等多个靶器官损害，是老年高危患者致死、致残的主要原因[1]。随着医疗技术的发展，新的高血压药物层出不穷，同时患者的健康意识不断提高，由高血压引起的心脑血管不良事件显著减少。但高血压患者中仍有20%～30%的患者在联合使用3 种或3种以上不同作用机制的降压药物后(其中1种为利尿剂)血压仍不能控制在目标水平，称为顽固性高血压[2-3]。其中药物剂量不足、患者依从性欠佳或不恰当药物组合，是多数血压控制不佳的主要原因[4]。在上述患者中仍有5%的患者在接受规范降压治疗后仍不能实现控制血压达标，同时此类患者发生心脑血管不良事件风险是普通患者的数倍[5]，因此急需探索新的血压控制方法。近年来，利用肾脏去交感化(renal denervation，RDN)治疗顽固性高血压成为研究的热点，新的非药物治疗高血压器械层出不穷。本文将器械治疗高血压的相关研究进程综述如下。

1 病理生理

肾脏交感神经分布于肾动脉周围组织间隙，由传入神经和传出神经构成，是交感神经系统的重要组成部分。肾交感神经通过影响肾血流动力学，促进去甲肾上腺素的分泌，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS系统)，从而调节水分及钠离子的重吸收，升高血压。此外，交感神经兴奋性增加，能够增加受其支配的骨骼肌张力，收缩血管并促使血压升高[6-7]。上世纪50年代开始，就有研究者通过手术分离模型动物胸部交感神经达到降低模型动物血压的目的[8]。因此，离断交感神经为我们提供了一种新的非药物治疗高血压的方法。

2 器械治疗高血压的研究现状

2.1 疗效及安全性

Krum等[9]于2009年在Lancet上发表了一项多中心临床研究的结果(Symplisity HTN-1研究)，首次涉及RDN治疗顽固性高血压，该研究入选了50例顽固性高血压患者(均接受规范降压治疗，但血压控制仍不达标)，最终有45例患者在接受肾动脉造影后进行RDN，术后连续随访24个月，患者血压于术后1、6、12和24个月平均下降14/10 mm Hg、22/11 mm Hg、27/17 mm Hg和31/16 mm Hg，Symplicity HTN-1研究首次证实了在人体实施RDN以控制血压的可行性和有效性。Esler等[10]于2010年发表了前瞻性、随机、对照的多中心临床试验(Symplisity, HTN-2研究)，该项研究总共纳入了不同地区的106例顽固性高血压患者，其中52例患者在接受RDN治疗后连续随访6个月，结果显示患者血压较基线血压下降(32±23) mm Hg/(12±11) mm Hg，而对照组血压与基线血压相比差异无统计学意义。HTN-2研究进一步证实HTN-1的发现，肯定了通过RDN控制血压的可行性和有效性。此外，HTN-1和HTN-2两项研究结果还表明，顽固性高血压患者通过接受RDN治疗在获得血压下降的同时，没有出现明显的不良反应与并发症。但随后发表的更大样本量的临床随机对照研究Symplicity HTN-3的结果却令人意外，并让RDN的临床应用进入了冷静期[11]。共有535例顽固性高血压患者入选了该研究，患者随机分为RDN治疗组和假手术组患者，分别接受RDN治疗和安慰处理，两组患者的血压在术后6个月分别下降了约14 mm Hg和12 mm Hg，两组比较差异无统计学意义。试验结果否定了RDN在顽固性高血压患者中的降压疗效，但也再次证实了RDN治疗的安全性。目前大多数研究者认为，HTN-3研究仍有较多不足之处：参加研究的多数医院无实施RDN的经验；在对入组的顽固性高血压患者进行交感神经兴奋性检测时可能存在缺陷；HTN-3研究中采用的Symplicity导管系统在临床应用中仍存在一些不足；Symplicity导管为单电极温控消融导管，受呼吸运动和动脉搏动的影响，导管头端的消融电极存在贴壁不良的可能，同时难以对肾动脉壁进行环状消融以完全阻断肾交感神经活动；采用单极导管消融，能量较低，可能难以实现对深部交感神经的消融。因此开发新的RDN器械或方法尤为重要[12]。此外，人种不同对研究结果也有一定影响，HTN-3的亚组研究表明，非非洲裔患者达到了研究有效性终点(P<0.05)，而非洲裔患者未达到研究有效性终点(P>0.05)，其具体机制仍不清楚。而近期公布的一项前瞻性研究表明，在亚裔人群中经RDN后，随访6和12个月后的血压较基线水平分别下降了(-19.4±17.2) mm Hg和(27.2±18.1) mm Hg (P<0.001)，且未出现相关不良事件，证实了RDN的有效性[13]。同时近年来发表的包括EnligHTN-1和REDUCE-HTN研究等应用不同消融器械的临床研究[14-15]，得到了类似HTN-1和HTN-2的有效性结果。此外，动物研究及临床研究还表明，经RDN治疗还能延缓心衰的进展，降低心律失常的发生率等[16]。近期一项动物研究还表明，高脂饮食大鼠模型经过双侧RDN处理后，出现血压降低的同时肝糖原分解及糖异生分别降低31.9%和42.8%，胰岛素敏感性增加[17]。因此，患者在接受RDN处理后在降低血压的同时还可能有其他的临床获益。

2.2 存在的不足

RDN是目前研究最热的非药物器械治疗高血压方法，但随着RDN技术的临床应用，也发现该技术本身尚有不足。首先，目前缺乏在手术过程中能够判断有效实现去神经化的检验手段，尚不能可靠监测消融效果，也没有可供评估消融效果的血清生物学标志物。其次，交感神经分布的变异性大，可能影响射频能量消融效果。在肾动脉近端神经距离管腔较远，消融能量难以穿透组织间隙实现对交感神经的消融。因此，理论上在肾动脉不同部位实施消融其能量到达深度应该有所不同。再次，不同的RDN器械在治疗顽固性高血压的有效性及安全性尚需进一步证实[18]。因此有必要探索疗效更加确切、安全性更高和操作更简单的RDN器械。

3 不同器械RDN策略

经导管肾动脉消融去交感化治疗顽固性高血压的理念提出至今，采用射频能量实施RDN成为最常用的消融策略。目前常用RDN器械主要包括温控消融导管，盐水灌注消融导管。此外，研究者还在探索其他新的消融能量及开发新的消融器械，如采用超声能量消融和采用局部注射药物消融等方法，并取得了初步研究成果。

3.1 射频能量导管RDN方法

3.1.1 Symplicity系统 Symplicity系统是由美敦力公司( Medtronic) 于2010年研发生产的一种单极温控消融导管，目前取得欧洲的Conformite Europeenne (CE)认证，Symplicity系统主要由一根6F射频导管、电力电缆和射频发生器构成。射频导管头端包含一个可释放能量的铂电极，通过操作杆控制导管尖端的角度，以实现对消融靶点的准确定位。目前，Symplicity射频消融导管已经在多个临床研究中得到应用，并初步证实其临床应用的有效性和安全性[19]。然而，该系统在实际操作中仍存在一定的局限性。首先，导管电极在进行能量传递时需要与血管内膜接触，由于接触面的温度较高，可能对肾动脉内膜造成一定损伤，导致局部结痂和纤维组织增生，从而降低射频能量向肾动脉外膜传递的效率，进而影响RDN的效果。其次，由于系统采用单电极进行逐点消融且导管电极面积较小，能量传递能力有限，因此整个消融效率较低；再次，消融可能导致肾动脉内膜损伤进而激活内源性凝血机制，增加了消融局部血栓形成风险。此外，由于Symplicity 导管系统的设计缺陷，在对肾下腹主动脉和髂动脉严重迂曲或肾动脉向下成角较大的患者进行消融时，导管头端贴壁较难，且很难保证对肾动脉壁进行360°的螺旋形消融。因此，在造影提示患者血管解剖存在下腹主动脉和髂动脉严重迂曲，成角较大和/或合并主髂动脉闭塞性疾病等情况时，可选择经上肢路径进行RDN治疗。

3.1.2 EnligHTN系统 针对Symplicity 系统消融效率较低的局限，圣犹达医疗公司( ST Jude) 研究开发了EnligHTN系统，该系统仍属于一种温控消融导管，于2012年5月通过欧盟的CE认证。EnligHTN系统为长115 cm的8F多电极导管，包含射频导管、射频消融发生器及射频导引导管3个部分。射频导管头端由4个光滑锥形镍钛合金构成的电极组成，射频电极呈椭圆形篮分布。与Symplicity 系统采用单极逐点消融不同的是该系统可同时完成4个不同位点肾血管壁消融，其消融效率及准确性得到进一步提高，同时也减少了射线暴露时间。2013年Worthley等[14]采用该系统导管行RDN治疗，术后随访6个月，患者血压较术前降低了26/19 mm Hg，初步证实了该系统在RDN治疗顽固性高血压的有效性。然而，EnligHTN消融导管与Symplicity 系统一样，都属于温控射频消融导管，需要导管电极与血管内膜接触进行能量传递，仍可能对肾动脉内膜造成一定损伤，因此其安全性还有待进一步证实。

3.1.3 OneShot系统 针对单纯温控射频消融导管的局限性， 科维迪恩公司(Covidien)研究开发了OneShot系统，并于2012年2月通过欧盟的CE认证。与Symplicity 系统、EnligHTN系统等常用的温控射频消融系统不同的是该系统的导管远端设计有1个可充填气体的球囊，球囊上有8个小孔，而射频消融电极螺旋分布在球囊表面。在实施消融的过程中于导管前端的球囊灌注盐水，盐水通过球囊表面的小孔外溢以达到冷却消融靶点周围组织的目的，有助于减少血栓事件的发生。2013年Ormiston等[20]公布了一项与该系统相关临床研究结果，该项研究总共纳入了8例顽固性高血压患者，利用该OneShot系统实施RDN治疗，术后随访1年，结果显示患者的平均血压水平较术前降低了31/10 mm Hg，且未观察到消融相关的并发症，初步证实了盐水灌注射频消融球囊导管在实施RDN的安全性和有效性。然而，目前关于采用OneShot系统实施RDN治疗的临床研究并不多，仍需要更长时间观察、更大样本量的临床对照试验来验证其疗效。

3.2 新的RDN方法

3.2.1 牛蛙导管(bullfrog导管) 长春新碱(vincristine，VCR)作为一种常用的抗肿瘤化疗药物，在临床运用中可引起神经毒性的不良反应[21]。然而近年来，有研究者利用其神经毒性作用为化学方法实施RSD提供了新思路。基于此，由Mercator Med Systems开发生产了新bullfrog导管，并先后获得美国FDA认证及欧盟CE认证。该系统的特点在于位于导管头端的球囊内包含了一枚可探出的微型注射针头，利用系统头端的微型注射针头刺入血管壁内，从而向局部注射神经毒素，以达到抑制交感神经活性的目的[22]。此外，Stefanadis等[23]发明了带有微型喷孔的导管，利用液体通过导管侧壁的微喷口产生高速水流的穿透力局部投送VCR溶液成功实现RSD，此外，该项研究目前已完成了首例临床试验，并取得了令人满意的结果。

3.2.2 可视化超声肾动脉消融系统 由于超声的物理学特性，使其在实体组织中具有良好的穿透性，可对深部组织进行消融，使超声作为一种能量源越来越受到人们的重视，为RDN提供了一种可选的方法。Paradise系统[24]是一款以超声为消融能量的系统，其主要由一根6F的球囊导管和能量发生器组成，在球囊中央设置有一个圆柱形超声能量发射探头，通过发射高频超声波，在不与血管壁直接接触的情况下，透过血流传递能量对肾动脉周围交感神经进行环状消融。但该系统在实施消融时需要扩张球囊从而阻断肾动脉血流，增加肾脏缺血性损伤的风险，此外和常用的射频导管一样，无法对局部的消融深度进行控制。然而超声作为一种能量源的同时还是一种机械波，通过收集反射的超声波能够为我们提供丰富的局部解剖信息。基于上述情况，重庆医科大学的黄晶教授团队[25]，开发了一种可视化超声肾动脉消融系统。该系统是将血管内超声成像及超声消融功能合为一体的可视化介入超声消融导管(8F)，利用该系统对RDN消融区域进行定位观察，并可对神经损伤进行早期评估，目前该系统已初步完成动物实验的研究，可能为临床RDN治疗提供一种能够精确定位消融靶点并对消融疗效进行实时评估的方法，进而提高RDN的有效性。

3.2.3 HIFU肾动脉消融 无论是以超声为消融能量的超声导管还是通过局部注射神经毒素实现RDN，都与利用射频能量进行RND一样，需借助导管进行操作，患者及术者不可避免地需要暴露在X线下，且其疗效易受到注射部位以及神经分布变异的影响。而高强度聚焦超声(HIFU)为我们实施无创RND提供了一种可能的手段[26]。通过将超声能量聚焦，从而实现从体外对深部组织进行消融，同时能够避免声通道组织的损伤。有研究者利用HIFU在体外实施无创RDN治疗，术后随访6个月，结果表明，患者诊室血压下降了29.2/11.2 mm Hg，去甲肾上腺素等血管活性物质的释放明显减少，且在表现出较高的安全性，证实了利用超声进行无创RDN的可行性[27-28]。但上述研究入选人数较少，尚需更大规模临床研究对其疗效进行验证。此外，体外发放超声实施RDN需要高功率的超声能量聚焦产生热效应对神经纤维进行消融，其对设备要求较高，仍可能损伤肾血管内皮，其远期安全性有待证实。

3.2.4 植入性动脉窦刺激仪 该系统由美国CVRx公司设计研发，现今已开放出第2代产品，该系统主要由两个与起搏器相似的脉冲发生器及与其相连的体外控制器组成。其工作原理是通过于颈部置入的脉冲发生器规律发放电脉冲刺激颈动脉窦压力感受器，兴奋迷走神经同时抑制交感神经以达到降低血压的目的。有研究[29]对30例顽固性高血压患者置入该装置，术后随访6个月，结果提示收缩压较术前下降了(22.3±9.8) mm Hg，且表现出较好的安全性。但该项研究目前仅获得小样本量的阳性结果，其远期有效性和安全性还需进一步证实。此外，该设备与起搏器一样系置入产品，其使用年限有限，需要定期更换电池，可能加重患者的经济负担,从而限制了其临床应用。

4 小结与展望

RDN是一种非药物治疗高血压的方法，通过调节肾脏交感神经系统及其相关RAAS系统活性，以实现对血压的有效控制，初步研究证实了其在高血压治疗领域中的良好应用前景，但仍需要更大规模、更长随访时间的临床多中心对照研究进一步验证RDN治疗高血压的长期有效性及安全性。此外，各种器械治疗顽固性高血压疗效仍需进一步证实，因此，开发具有更高安全性和有效性、操作更简单和定位更准确的器械，将成为非药物治疗高血压的发展目标。

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四川省教育厅基金重点项目(No：15ZA0259);成都医学院校基金项目(No:CYZ13-011)

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△通信作者: 金家贵，E-mail:Jinjiagui2014@126.com