空腹及糖负荷后胰高血糖素水平与代谢综合征的相关性研究

宋俊红，姜美君，陈 洋，余宏伟，姜国辉，张 磊，董砚虎

1.潍坊医学院（潍坊 261053）；2.青岛内分泌糖尿病医院（青岛 266000）

近年来，胰高血糖素对2型糖尿病发病的影响逐渐引起医学研究者的广泛关注，目前认为，糖尿病发病是由于胰岛素与胰高血糖素共同作用的结果。代谢综合征（MS）的发病机制主要是以胰岛素抵抗为核心，关于胰高血糖素与MS的相关性研究较少，本研究通过检测MS的相关指标，研究不同胰高血糖素水平与MS的相关性，为临床胰高血糖素的评估提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2014年5－12月于青岛市内分泌糖尿病医院就诊的2型糖尿病患者、糖调节异常患者及血糖正常的健康体检者共176例，其中，男84例，女92例，年龄（53.71±11.53）岁。糖尿病及糖调节异常诊断标准参照世界卫生组织（WHO）1999年关于糖尿病的诊断及分型标准，并排除1型糖尿病（T1DM）、妊娠糖尿病（GDM）、其他特殊类型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒（DKA）等糖尿病急性并发症、合并严重心肝肾等器官功能不全者、严重慢性疾病尤其是内分泌和代谢系统疾病者。

1.2 研究方法

1.2.1 人体测量学指标 由专业人员检测受试者的身高、体质量，按体质量（kg）/身高（m2）计算体质量指数（BMI），测量静息状态下血压水平。

1.2.2 生化指标 所有受试者空腹10h，次日清晨进行75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT），检测空腹和糖负荷后30、60、120min的血糖、胰高血糖素水平，胰高血糖素采用放射免疫法测定。同时，检测空腹状态下甘油三脂（TG）、胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL－C）和高密度脂蛋白（HDL－C）水平，按上四分位数P75将不同时点胰高血糖素水平分为低胰高血糖素组及高胰高血糖素组（胰高血糖素水平在上四分位数≥P75为高胰高血糖素组）。

1.2.3 MS诊断标准 采用中华医学会糖尿病学分会（CDS）建议的诊断标准：即具备以下4项中的3项或全部者，即可诊断MS：1）超体质量和（或）肥胖：BMI≥25.0kg/m2；2）高血糖：空腹血糖（FBG）≥6.1mmol/L 和（或）餐 后 2h 血 糖（2hPPG）≥7.8mmol/L，或已确诊糖尿病并治疗者；3）高血压：收缩压（SBP）/舒张压（DBP）≥140/90mm Hg（1mm Hg＝0.133kPa），和（或）已确诊高血压并治疗者；4）血脂紊乱：空腹 TG≥1.7mmol/L和（或）HDL－C＜0.9mmol/L（男）或＜1.0mmol/L（女）。

1.3 统计学方法

应用SPSS 18.0统计软件，正态分布定量资料以均数±标准差（±s）描述，非正态分布以M（Q）描述，组间差异性检验根据资料特征，选择t检验、方差分析、χ2检验或秩和检验；相关性分析采用Pearson相关、Spearman等级相关，检验水准α设定为0.05。

2 结果

2.1 3组不同糖耐量人群空腹及糖负荷后胰高血糖素水平比较

各组内人群各时点胰高血糖素水平之间差异有统计学意义（F＝8.837，P＜0.001），组间胰高血糖素水平比较，差异有统计学意义（F＝6.614，P＝0.002）（表1）。

表1 不同糖耐量人群各时点胰高血糖素水平比较（±s，pg/mL）

表1 不同糖耐量人群各时点胰高血糖素水平比较（±s，pg/mL）

5±25.12糖耐量异常组 41 88.93±29.44 81.32±28.30 74.75±38.16 80.45±44.52糖尿病患组 89 99.69±35.39 101.83±40.21 97.00±35.03 84.30min 60min 120min血糖正常组 46 84.19±28.52 75.83±25.52 79.22±29.38 75.3组别例数 空腹70±30.29

2.2 各时点不同胰高血糖素水平总体趋势

在OGTT中，将各时点胰高血糖素水平分别分为低胰高血糖素组及高胰高血糖素组，经对数转换，两组组内各时点间胰高血糖素水平差异有统计学意义（F＝4.743，P＝0.005），胰高血糖素分泌高峰在空腹，随时间延长胰高血糖素水平逐渐下降（表2）。

表2 各时点不同胰高血糖素水平总体趋势（±s，pg/mL）

表2 各时点不同胰高血糖素水平总体趋势（±s，pg/mL）

30min 60min 120min低胰高血糖素组组别 空腹1.88±0.12 1.85±0.14 1.83±0.12 1.82±0.10高胰高血糖素组2.13±0.07 2.12±0.09 2.11±0.10 2.07±0.11

2.3 各时间点不同胰高血糖素水平下MS及各组分内比较

空腹及糖负荷后30、60、120min，与低胰高血糖素组相比，高胰高血糖素组患者BMI水平明显升高（t＝－3.791，P＜0.001；t＝－2.765，P＝0.007；t＝－2.840，P＝0.005；t＝－2.825，P＝0.005）。在空腹状态下，与低胰高血糖素组相比，高胰高血糖素组患者TG（Z＝－1.978，P＝0.048）及糖尿病患病率（χ2＝4.605，P＝0.032）明显升高，而 HDL－C水平明显降低（Z＝－2.293，P＝0.022）。糖负荷后30、60min高胰高血糖素组糖尿病患病率（χ2＝11.192，P＝0.001；χ2＝11.192，P＝0.001）明显升高，而 HDL－C水平明显降低（Z＝－3.305，P＝0.001；Z＝－3.001，P＝0.003）。空腹及糖负荷后30、60min，高胰高血糖素组MS患病率均明显高于低胰高血糖素组（χ2＝12.494，P＜0.001；χ2＝15.127，P＜0.001；χ2＝10.112，P＝0.001）（表3）。

表3 各时间点两组不同胰高血糖素水平下MS及各组分内比较

2.4 不同时间点胰高血糖素水平与MS及各组分的相关性

对所有研究对象的MS指标与胰高血糖水平进行相关性分析，由散点图显示出胰高血糖素与BMI、HDL－C存在线性趋势，与TG之间线性趋势不明显。Pearson相关分析表明，BMI在各个测定时间点，均与胰高血糖素水平呈正相关；空腹和糖负荷后30、60min状态下，胰高血糖素与糖尿病呈正相关，而与HDL－C呈负相关，与TG未见相关性；糖负荷后30、60、120min，胰高血糖素与高血压呈正相关。Spearman相关分析表明，空腹和糖负荷后30、60、120min各时点胰高血糖素与MS呈正相关（表4）。

表4 不同时间点胰高血糖素水平与MS及各组分的相关性

3 讨论

近年来，越来越多研究显示，糖尿病的发病过程与胰岛β细胞分泌功能异常有关，同样也与胰岛α细胞分泌功能异常有关。糖尿病患者胰高血糖素分泌的调节受损可能是糖尿病发病的另一独立因素［1］。本研究可以看出，不同糖耐量状态下胰高血糖素水平存在差异性。有研究［2］显示，2型糖尿病患者长期处于高血糖状态时，α细胞对血糖的敏感性下降，这也是胰高血糖素增加的原因之一。Abdul－Ghani等［3］研究发现，随着血糖浓度的增加，其对胰高血糖素分泌的抑制作用也逐渐减弱，表明了高血糖对α细胞的糖毒性，血糖水平轻度升高会抑制胰高血糖素分泌，而血糖水平明显升高的糖尿病患者却出现反常的高胰高血糖素血症［4］。本试验结果与上述研究相同，随着胰高血糖素水平的升高，糖尿病的患病率升高。研究［5］显示，2型糖尿病时，高胰岛素血症与高胰高血糖素血症可同时存在，胰岛素水平的升高并不能抑制胰高血糖素的分泌，提示胰岛α细胞存在胰岛素抵抗。Jiang等［6］研究发现，减轻体质量不仅可以改善功能，同时可降低胰高血糖素水平；另有研究［7］显示，肥胖患者经过减肥后，胰岛素敏感性增加的同时，胰高血糖素的水平也出现相应下降。本研究也显示，随着BMI升高，胰高血糖素水平也逐渐升高，两者之间存在正相关，表明胰岛α细胞存在胰岛素抵抗。

MS是以腹型肥胖胰岛素抵抗、高血压、脂代谢异常、糖耐量下降或2型糖尿病为主要特征的症候群，胰岛素抵抗是MS的发病核心机制，随着对胰岛素抵抗及胰岛α细胞胰岛素抵抗的认识和胰高血糖素研究的不断深入，发现其在MS发生中具有重要作用。本研究显示，空腹及糖负荷后30、60、120min，与低胰高血糖素组相比，高胰高血糖素组患者BMI水平明显升高，在空腹状态下，与低胰高血糖素组相比，高胰高血糖素组患者TG及糖尿病患病率升高（P＜0.05），而 HDL－C水平降低（P＜0.05）。糖负荷后30、60min高胰高血糖素组糖尿病患病率升高（P＜0.05），而 HDL－C 水平降低（P＜0.05）。空腹及糖负荷后30、60min，高胰高血糖素组MS患病率均显著高于低胰高血糖素组（P＜0.05）。除高血压外，空腹时胰高血糖素水平与其余各组分均差异有统计学意义，考虑与部分高血压患者应用降压药物有关。结合目前胰高血糖素测定尚未普及，空腹水平下MS各组分测定可为胰高血糖素水平的高低提供参考依据，指导临床治疗。

在胰高血糖素与MS的相关性方面，本研究显示，BMI在各个测定时间点均与胰高血糖素水平呈正相关；糖负荷后30、60、120min，胰高血糖素与高血压呈正相关；空腹及糖负荷后30、60min状态下，胰高血糖素与糖尿病呈正相关，而与HDL－C呈负相关，与TG未见相关性，考虑与患者服用调脂药物以及TG受饮食结构、运动等影响较大有关。Spearman相关分析表明，各时点胰高血糖素与MS呈正相关。因此，不论空腹或糖负荷后，高胰高血糖素水平与MS的患病率升高有关，胰高血糖素可能参与了MS的发生。本研究也存在一定的局限性，显示各指标与胰高血糖素的相关性较弱，考虑与可能3组不同糖耐量人群中，各指标间的关系存在差异性，当纳入到总体中时，与胰高血糖素之间的相关性减弱。其次，在分析方法上，本研究选用线性相关，但胰高血糖素与其他指标间的关系是否为线性相关尚未明确，还需进一步研究证实。

综上所述，胰高血糖素在MS的发生发展中占有重要作用，在糖尿病诊疗中的作用逐渐重视。有研究［8］显示，DPP－4抑制剂能够增加血浆活性GLP－1水平，抑制胰高血糖素的分泌，降低空腹血糖及糖化血红蛋白水平。此外，促性腺激素释放激素拮抗剂能从转录水平及蛋白水平抑制In－R1－G9细胞中胰高血糖素的表达，通过抑制胰高血糖素的分泌来调节血糖浓度［9］。也有研究［10］显示，在动物模型中，高亲合力的胰高血糖素抗体能够完全阻断胰高血糖素的升高血糖作用，降低空腹及餐后血糖水平。随着对胰高血糖素研究不断加深，其在糖尿病的诊断、治疗及对MS的影响将逐步提高，改善胰岛α细胞功能可能是MS治疗的一个新靶点。

［1］Basu R，Chandramouli V，Dicke B，et al.Obesity and type 2 diabetes impair insulin－induced suppression of glycogenolysis as well as gluconeogenesis［J］.Diabetes，2005，54（7）：1942－1948.

［2］杨篷，韩玉麒，程晓芸，等.胰高血糖素与2型糖尿病的相关性研究［J］.同济大学学报：医学版，2005，26（6）：50－53.

［3］Abdul－Ghani M，DeFronzo RA.Fasting hyperglycemia impairs glucose－but not insulin－mediated suppression of glucagon secretion［J］.The Journal of Clinical Endocrinology＆ Metabolism，2007，92（5）：1778－1784.

［4］Salehi A，Vieira E，Gylfe E.Paradoxical stimulation of glucagon secretion by high glucose concentrations［J］.Diabetes，2006，55（8）：2318－2323.

［5］王昕，杨文英.胰高血糖素与糖尿病及其临床问题［J］.实用糖尿病杂志，2006（5）：3－5.

［6］Jiang G，Zhang BB.Glucagon and regulation of glucose metabolism［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2003，284（4）：671－678.

［7］Villareal DT，Banks MR，Patterson BW，et al.Weight loss therapy improves pancreatic endocrine function in obese older adults［J］.Obesity，2008，16（6）：1349－1354.

［8］Mari A，Sallas WM，He YL，et al.Vildagliptin，a dipeptidyl peptidase－IV inhibitor，improves model－assessed beta－cell function in patients with type 2diabetes［J］.J Clin Endocrinol Metab，2005，90（8）：4888－4894.

［9］张艳梅，柳海燕，陶晓倩，等.促性腺激素释放激素拮抗剂对In－R1－G9细胞表达胰高血糖素的影响［J］.医学研究生学报，2009，22（11）：1136－1139.

［10］Brand CL，Jørgensen PN，Svendsen I，et al.Evidence for a major role for glucagon in regulation of plasma glucose in conscious non diabetic，and alloxan－induced diabtic rabbits［J］.Diabetes，1996，45（8）：1076－1083.