地西他滨联合HAG方案治疗复发/难治性急性髓系白血病的临床观察*

章志学,肖牛明

江西省吉安市中心人民医院 血液科(吉安 343000)

·临床报道·

地西他滨联合HAG方案治疗复发/难治性急性髓系白血病的临床观察*

章志学,肖牛明

江西省吉安市中心人民医院 血液科(吉安 343000)

目的观察地西他滨联合HAG(高三尖杉酯碱+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子)方案治疗复发/难治性急性髓系白血病(AML)的安全性及近、远期疗效。方法选取2011年1月至2014年3月收治的复发/难治性AML患者25例,均给予地西他滨联合HAG方案治疗,1个疗程后评价临床疗效及不良反应,并观察远期疗效。结果25例患者中完全缓解(CR)14例、部分缓解(PR)8例、未缓解(NR)3例,染色体核型良好患者的CR率高于核型不良患者(χ2=4.80,P=0.028)。严重不良反应主要为血液学毒性(100.00%)、感染(60.00%)及胃肠道反应(8.00%)。随访截至2015年3月,5例(20.00%)存活,20例(80.00%)死亡,中位生存时间为8.48个月。结论地西他滨联合HAG方案治疗复发/难治性AML,缓解率较高,除血液毒性外的严重并发症较少。

地西他滨;HAG化疗方案;复发/难治性急性髓系白血病;并发症;生存期

急性髓系白血病(AML)是中国发病率最高的白血病,目前,除急性早幼粒细胞白血病(APL)可针对其特异性融合基因进行治疗,且疗效较好外,其他类型的AML完全缓解(CR)率仅为50%～80%[1],不少患者治疗困难或复发。《急性髓系白血病(复发难治性)中国诊疗指南(2011年版)》[2]指出,对复发/难治性AML应使用无交叉耐药的新药联合化疗方案。目前,去甲基化药物在复发/难治性AML的治疗中逐渐得到应用。地西他滨是一种DNA甲基化转移酶抑制剂,在骨髓增生异常综合征(MDS)及AML中均被证实有确切疗效[3-4],具有增强化疗敏感性的作用[5]。但地西他滨在复发/难治性AML中的疗效报道较少,因此,本研究采用地西他滨联合HAG(高三尖杉酯碱+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子)方案治疗25例复发/难治性AML,观察其安全性及近、远期临床疗效,以期为临床治疗提供参考,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2011年1月至2014年3月在江西省吉安市中心人民医院治疗的复发/难治性AML患者25例,入组标准:1)符合急性髓系白血病(复发难治性)中国诊疗指南(2011年版)[2]规定的诊断标准;2)体力状况ECOG评分≤2分;3)治疗前均完成血常规、骨髓形态学、免疫学检查。排除伴严重心、肝、肾等重要脏器疾病者。其中男11例,女14例;年龄24～75岁,中位年龄45岁;根据美国综合癌症网(NCCN)指南规定划分染色体核型:良好4例,中等17例,不良4例;复发性AML 18例,难治性AML 7例。

1.2 方法

地西他滨25 mg/d,d1～5,静脉滴注。HAG方案:粒细胞集落刺激因子200 μg/m2,d2～16;高三尖杉酯碱1 mg/m2,d3～16;阿糖胞苷15 mg/m2,q12 h,d3～16。白细胞(WBC)>20×109/L时停用粒细胞集落刺激因子,血红蛋白<60 g/L时输注红细胞悬液,血小板(PLT)计数<15×109/L时输注血小板。复发患者经上述治疗病情缓解后,应用原方案巩固治疗1次,再依据患者体质和耐受情况,调整HAG方案的化疗药物剂量,进行后续巩固治疗,直至再次复发。

1.3 观察指标及评价标准

1个疗程后评价临床疗效及不良反应,随访记录患者总生存期。临床疗效判定:完全缓解(CR)为中性粒细胞≥1.5×109/L,PLT≥100×109/L,骨髓原始细胞比例≤0.05;部分缓解(PR)为外周血标准同CR,骨髓中原始细胞比例为0.05～0.20;未缓解(NR)为血象及骨髓象均未达到上述标准。总反应率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%。根据WHO规定的标准评价毒副反应[6]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件包处理数据,计数资料以百分比表示,比较采用Fisher确切概率法,以Kaplan-Meier法绘制生存曲线,将检验水准α设定为0.05。

2 结果

2.1 临床疗效

1个疗程后,25例患者中CR 14例(56.00%),PR 8例(32.00%),NR 3例(12.00%),ORR为88.00%(22/25)。染色体核型为良好的4例均达CR(100.00%);染色体核型为中等患者17例中,CR 9例(52.94%),PR 7例(41.18%),NR 1例(5.88%);不良4例中,CR 1例(25.00%),PR 1例(25.00%),NR 2例(50.00%)。染色体核型良好的CR率高于染色体核型不良者,差异有统计学意义(χ2=4.800,P=0.028)。

2.2 不良反应

25例均发生Ⅲ～Ⅳ级血液学毒性(100.00%,25/25),其余Ⅲ～Ⅳ级不良反应主要包括感染(60.00%,15/25)、胃肠道反应(8.00%,2/25)(表1)。WBC计数恢复时间为12～25 d,PLT恢复时间为10～20 d。

表1 25例患者主要不良反应[n(%)]

2.3 随访结果

所有患者随访至2015年3月,其中5例(20.00%,5/25)存活,20例(80.00%,20/25)死亡,中位生存时间为8.48个月(2.60～24.15个月)。生存率曲线见图1。

图1 25例患者生存率曲线图

3 讨论

AML是临床常见恶性血液病,其发病率随年龄增长而升高[7]。随着治疗手段的进步和化疗药物的发展,60岁以下AML患者的预后已得到较大改善,但仍有部分难治患者的CR率很低,且无法避免复发死亡的结局。AML难治或复发的根本原因是白血病细胞对化疗药物耐受,而这种耐受与其生物学特性密切相关。目前,很多研究[8-9]发现DNA甲基化在AML的发病过程中发挥重要作用,这为DNA甲基转移酶抑制剂用于AML治疗奠定了理论基础。

地西他滨是目前已知作用最强的特异性DNA甲基化转移酶抑制剂[10]。与常规化疗通过细胞毒性效应发挥抗肿瘤的作用不同,地西他滨是通过去甲基化作用,激活抑癌基因使其重新表达来发挥抗肿瘤作用。此外,去甲基化药物可大幅度增强肿瘤细胞对T淋巴细胞杀伤的敏感性。地西他滨通过诱导免疫激活分子的表达,促进白血病细胞重要肿瘤抗原的表达,从而增强机体肿瘤免疫的机能[11]。2004年地西他滨的首次Ⅰ期临床试验证实,15 mg/m2剂量应用10 d,其治疗反应率可达65%,且不良反应可耐受。随后关于地西他滨在白血病治疗方面的研究逐步开展,如Cashen等[12]Ⅱ期临床试验显示,地西他滨单药治疗55例老年AML患者5 d,缓解率达25%。高苏等[4]采用地西他滨单药治疗9例MDS和7例AML患者,20 mg/m2剂量治疗3～5 d后,CR 9例,PR 2例,NR 5例,ORR为68.8%。

HAG方案是临床常用的治疗AML的化疗方案,粒细胞集落刺激因子可促进肿瘤细胞进入增殖周期,显著增强白血病细胞对化疗药物的敏感性。研究[13]表明,HAG方案治疗难治性AML的疗效优于传统化疗方案,具有较高的有效率。本研究采用地西他滨联合HAG化疗方案治疗25例复发/难治性AML,1个疗程后CR率为56.00%,低于贾韬等[14]报道的60.00%,但ORR为88.00%,高于其报道。骨髓抑制和感染为地西他滨的主要不良反应,感染中以肺部感染为主,本组25例患者,均发生Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制及不同程度感染,其中10例为肺部感染,与杨华等[15]报道一致。随访结果表明,中位生存期为8.48个月,生存期最长的1例至随访结束仍存活。

综上所述,地西他滨联合HAG方案治疗复发/难治性AML,缓解率较高,除血液毒性外的严重并发症较少。

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Clinical Observation of Decitabine Combined with HAG Protocol in the Treatment of Patients with Recurrent/Refractory AML

ZhangZhixue,XiaoNiuming.

DepartmentofHematology,Ji′anCentralHospital,Ji′an343000,China

ObjectiveTo explore the safety and short-and long-term efficacy of decitabine combined with HAG protocol(homoharringtonine+cytarabine+Granulocyte colony stimulating factor)in the treatment of patients with recurrent/refractory acute myeloid leukemia(AML).Methods A total of 25 recurrent/refractory AML patients from January 2011 to March 2014 were selected and all treated with decitabine combined with HAG protocol.Clinical efficacy and adverse responses were evaluated and long-term efficacy was observed after 1-cycle treatment.Results Of the 25 patients,14 were complete remission(CR),8 partial remission(PR),and 3 with non-remission(NR), the CR rate was evidently higher in patients with good karyotype than those with poor karyotype(P<0.05).Severe adverse responses mainly included hemorrhagic toxicity(100%),infection(60.00%)and gastrointestinal responses(8.00%).The follow up was ended in March 2015,and the results showed that 5(20.00%)patients survived and 20(80.00%)died,with median overall survival time being 8.48 months.Conclusion Decitabine combined with HAG protocol has higher remission rate and lower rate of severe adverse responses in patients with recurrent/refractory AML,which deserves to be widely used in clinic.

Decitabine;HAG chemotherapeutic protocol;Recurrent/refractory acute myeloid leukemia;Complication;Survival time

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20150526.0958.001.html

10.3969/j.issn.1674-2257.2015.03.013

中国高校医学期刊临床专项资金(No:11520572)

R733.71

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