视黄醇结合蛋白4、肥胖抑制素与糖尿病患者血浆中血脂关系的研究

张丽华

北京市门头沟区中医医院（北京 102300）

视黄醇结合蛋白4（RBP4）主要在肝脏中合成，其在脂肪细胞中也有表达，作为新型的脂肪源性因子，参与了肥胖、糖尿病、心脑血管疾病以及代谢综合征的发生发展［1］。肥胖抑制素（OIL）在肥胖、糖尿病的发生中起着重要作用，其主要作用为抑制食欲、降低胃肠蠕动［2］。RBP4、OIL均与胰岛素抵抗有关，在肥胖者体内，RBP4明显升高，OIL下降。本研究旨在探讨RBP4、OIL与糖尿病患者血浆中血脂、胰岛素抵抗之间关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2012年1月至2014年6月在北京市门头沟区中医医院内分泌科住院的2型糖尿病患者（T2DM）84例，患者在入选前行口服葡萄糖耐量试验（OGTT），根据1999年世界卫生组织关于糖尿病的诊断标准以及亚太地区诊断标准分为：正常体质量 T2DM 组（NW－T2DM）39例，体质量指数（BMI）＜25kg/m2，其中，男23例，女16例；超体质量或肥胖 T2DM 组（OW/OB－T2DM）45例，BMI≥25kg/m2，其中，男26例，女19例。另选取同期79例健康正常人作为对照组，BMI＞25kg/m2为超体质量或肥胖亚组（OW/OB）37例，其中，男22例，女15例；正常体质量亚组（NW）42例，其中，男24例，女18例。所有受试对象均签署知情同意书，并经医院伦理委员会同意后执行。

1.2 入选标准

T2DM患者入选标准参照1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准以及2010年美国糖尿病协会（ADA）诊断标准指南进行，即：1）有糖尿病症状，且1d中随机测量血糖均≥11.1mmol/L；2）空腹血浆葡萄糖（FPG）≥7.0mmol/L；3）OGTT中餐后2h血糖（2hPPG）≥11.1mmol/L。NW 组和OW/OB组入选标准：1）无糖尿病；2）无心、肝、肾脏疾病等。

1.3 排除标准

1）1 型糖尿病、慢性肝炎或肝硬化、肝肾功能不全等疾病患者；2）近4周内出现尿路感染、糖尿病酮症酸中毒以及其他内分泌疾病患者；3）合并心脑血管以及外周血管病变、甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进等患者；4）长期饮酒、吸烟或饮食不规律者。

1.4 方法

所有受试对象均需测量腰围（WC）和腰臀比（WHR），并计算BMI。估算受试对象脂肪含量（Fat%），其中，男Fat%＝1.2×BMI＋0.23×年龄－16.2，女 Fat%＝1.2×BMI＋0.23× 年龄－5.4［3］。患者在入院后第2天清晨空腹抽取静脉血，测定血浆中RBP4（放射免疫法，美国R＆D公司，批内CV＜8.1%，批间CV＜4.5%），糖化血红蛋白（HbA1c）（高效液相色谱法，Bio－Rad VariantⅡ 糖化血红蛋白检测器），总胆固醇（TC）及甘油三酯（TG）（氧化酶法），高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）与低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）（日立76002全自动生化指标分析仪，计算法），胰岛素抵抗指数（HOMA－IR）（稳态模型法），FPG、2hPPG、空腹胰岛素（FINS）以及 OIL（放免法，天津九鼎有限公司）。

1.5 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行处理，定量资料用均数±标准差（±s）表示，采用单因素方差分析，定性资料以例数结合率描述，采用χ2检验，其中HOMA－IR不满足正态分布，经对数转换后进行分析。单因素分析采用简单直线相关分析，多因素分析采用多重逐步回归分析，检验水准α设定为0.05。

2 结果

2.1 临床资料比较

各组间在性别、年龄方面差异无统计学意义（P＞0.05），NW 组与 NW－T2DM 组相比，在 WC、Fat%、HDL－C方面差异无统计学意义（P＞0.05），OW/OB组与 OW/OB－T2DM 组 WC、BMI、Fat%、TC、HDL－C比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。OW/OB－T2DM 组 WC、WHR、BMI、FPG、2hPPG、HbA1c、Fat%、TC、TG、LDL－C、FINS、RBP4以及HOMA－IR均高于 NW 组（P＜0.05），而 HDL－C、OIL低于 NW 组（P＜0.05）；OW/OB－T2DM 组WHR、FPG、2hPPG、HbA1c、TG、LDL－C、FINS、RBP4及 HOMA－IR 均 高 于 OW/OB 组（P＜0.05），而OIL低于OW/OB组（P＜0.05），与 NWT2DM 组比较，在 WC、BMI、Fat%、TC、HDL－C、FINS、RBP4和OIL方面差异有统计学意义（P＜0.05）；NW－T2DM 组 WC、Fat%、TC低于 OW/OB组（P＜0.05），而 FPG、2hPPG、HbA1c、TG 和HDL－C高于 OW/OB组（P＜0.05）（表1）。

表1 各组临床、生化检测指标结果比较（±s）

表1 各组临床、生化检测指标结果比较（±s）

注：与 NW组比较，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；与 OW/OB组比较，△P＜0.05；与 NW－T2DM组比较，▲P＜0.05

组别例数 男/女 年龄/岁 WC/cm WHR BMI/（kg/m2）FPG/（mmol/L）2hPPG/（mmol/L）HbA1c/% Fat%/%0.9 5.8±1.1 4.7±1.3 25.9±4.9 OW/OB 37 22/15 52.7±8.1 93.1±6.5＊＊ 0.91±0.07＊ 27.7±2.6＊ 4.8±0.8 6.3±1.3 5.4±1.5 32.4±5.7＊NW－T2DM 39 23/16 51.9±7.3 77.9±5.8△ 0.88±0.09＊ 25.4±1.9＊ 6.4±0.7＊△ 8.8±1.0＊△ 8.9±2.2＊＊△ 26.1±5.8△OW/OB－T2DM 45 26/19 53.8±6.2 96.3±6.1＊＊▲ 0.96±0.06＊△ 28.1±2.4＊▲ 6.0±0.9＊△ 9.2±1.2＊△ 8.6±1.9＊＊△ 33.7±6.3＊▲组别 TC/（mmol/L）TG/（mmol/L）LDL－C/（mmol/L）HDL－C/（mmol/L）FINS/（mU/L）RBP4/（mg/L）OIL/（ng/L）NW 42 24/18 52.2±6.9 76.3±5.9 0.77±0.06 20.8±2.1 5.1±.97±1.33 13.2±2.8 341.3±46.5 0.67±0.13 OW/OB 5.34±0.85＊＊ 2.14±0.35＊＊ 2.88±0.81 1.14±0.15＊ 9.84±1.27＊＊ 18.4±3.3＊ 278.6±51.7＊ 1.31±0.25＊NW－T2DM 4.09±0.79＊＊△ 2.79±0.48＊△ 3.29±0.92＊ 1.37±0.18△ 11.8±2.43＊＊ 19.7±3.7＊ 269.9±47.2＊ 1.51±0.22＊OW/OB－T2DM 5.21±1.09＊＊▲ 2.86±0.64＊＊△ 3.56±0.79＊＊△ 1.02±0.19＊▲ 18.5±2.89＊＊△▲ 26.7±4.3＊△▲ 241.5±46.6＊＊△▲1.70±0.39 HOMA－IR NW 2.71±1.03 1.17±0.27 2.19±0.73 1.57±0.23 4＊△

2.2 单因素相关性分析

单因素相关分析结果显示，血浆中RBP4与OW/OB组TC、TG和HOMA－IR呈正相关（r值分别为0.471、0.528、0.308，P＜0.05或P＜0.01），与OIL、HDL－C 呈负相关（r值分别为－0.472、－0.513，P ＜ 0.01）；与 NW－T2DM 组 FPG、2hPPG、HbA1c、TC、TG、FINS、HOMA－IR呈正相关（r值分别为0.451、0.347、0.496、0.515、0.328、0.437、0.568，P＜0.05 或 P＜0.01），与 OIL、HDL－C呈负相关（r值分别为－0.506、－0.513，P＜0.01）；与 OW/OB－T2DM 组 WC、FPG、2hPPG、HbA1c、TC、TG、FINS、HOMA－IR呈正相关（r值分别为0.278、0.562、0.549、0.524、0.521、0.397、0.404、0.623，P＜0.05 或 P＜0.01），与OIL、HDL－C 呈 负 相 关（r值 分 别 为 －0.699，－0.495，P＜0.01）（表2）。

血浆中OIL与OW/OB组TC、TG及RBP4呈负相关（r值分别为－0.421、－0.503、－0.472，P＜0.05或 P＜0.01），与 HDL－C 呈正相关（r值为0.369，P ＜0.05）；与 NW－T2DM 组、OW/OBT2DM 组 FPG、2hPPG、RBP4、HbA1c、TC、TG、HOMA－IR呈负相关，与 HDL－C呈正相关（P＜0.05或P＜0.01）（表3）。

表2 RBP4与不同组别血脂、血糖相关因子的单因素分析

表3 OIL与不同组别血脂、血糖相关因子的关系

2.3 多重逐步回归分析

多重回归分析结果显示，各组别OIL、TC、TG、HDL－C及 HOMA－IR 均 为 RBP4的 影 响 因 素（P＜0.05或P＜0.01），而 RBP4、TC、TG、HDL－C及HOMA－IR为OIL的影响因素（表4和表5）。

表4 RBP4与不同组别血脂、血糖相关因子的多重逐步回归分析结果

表5 OIL与不同组别血脂、血糖相关因子的多重逐步回归分析结果

3 讨论

肥胖是导致T2DM发生的独立危险因素，与T2DM均存在胰岛素抵抗的病理基础，而胰岛素抵抗是糖尿病发生发展的基础。近年来，脂肪细胞因子在免疫调节以及血管稳态方面起着独特作用，其分泌功能的失衡或功能障碍在心脑血管疾病、糖尿病胰岛素抵抗方面发挥着重要作用，RBP4作为新型脂肪源性因子，参与了肥胖和糖尿病的发生发展。RBP4除了在肝脏中表达外，在脂肪细胞中也有表达，其与肥胖以及胰岛素抵抗存在密切关系。研究［4］显示，RBP4可能通过PI3K信号通路促进肌肉组织发生胰岛素抵抗。本研究显示，RBP4在OW/OB组、NW－T2DM 组及 OW/OB－T2DM 组中呈高表达，其中，在OW/OB－T2DM组中的表达明显高于其他各组，其与 WC、FPG、2hPPG、HbA1c、TC、TG、FINS和 HOMA－IR呈正相关，与 HDL－C、OIL呈负相关，TC、TG、HDL－C、OIL和 HOMA－IR 为其独立相关因素，与Cho等［5］研究基本一致。有报道［6］提示，RBP4与BMI相关，但本研究发现，RBP4与BMI无关，与国内部分研究［7－8］基本一致。血浆中RBP4与血脂的代谢密切相关，有研究［9］显示，RBP4与TG呈正相关，与HDL－C呈负相关，且与LDL－C的相关性更强。本研究发现，TC、TG、HDL－C为RBP4独立相关因素。

Balagopal等［10］报道，OIL能够抑制动物摄食量、降低肠道蠕动频率、减缓体质量增加等，其在肥胖以及能量代谢方面发挥着重要作用。OIL能够促进胰腺细胞的存活以及β细胞、人胰岛细胞的释放，降低脂肪细胞中 Apo－B1。另有报道［11］认为，正常体质量与肥胖者空腹血浆中OIL与BMI负相关，但本研究显示，OIL与BMI无相关性，TG、HDL－C、HOMA－IR、RBP4为OIL独立相关因素，与FPG、2hPPG、TC、TG、HbA1c、FINS、HOMA－IR 及RBP4呈负相关，与HDL－C呈正相关。OIL与胰岛素抵抗等有关，但与血脂代谢的关系研究报道较少，本研究显示，TG、HDL－C为OIL独立危险因素，OIL与糖尿病患者血浆中血脂代谢异常有着密切关系。

临床及实验研究均证实RBP4与糖尿病血脂异常变化密切相关，而OIL具有抑制肥胖者食欲、增加胃肠排空的功能［12］。此外，RBP4、OIL均与胰岛素抵抗有一定的关联性，胃垂直束带手术可以降低肥胖者血清中RBP4含量，而OIL含量则明显升高，这也说明二者有一定关系［13］。通过本研究显示，RBP4、OIL均与T2DM患者血清中血脂水平有关，说明当机体出现OIL下降、RBP4升高时，可能存在发生T2DM的危险，二者联合检测可能有助于T2DM的早期诊断。

本研究结果提示，RBP4、OIL与 TG、HDL－C有着密切的关系。肥胖造成的病理变化主要是血脂、血糖代谢异常，目前对于糖尿病的治疗也发现，运动或药物治疗能降低血浆中RBP4［14］，其下降程度与血脂下降程度有相关性，通过强化控制血糖、血压以及血脂，能够明显升高患者血浆中OIL的含量，且血浆中OIL升高浓度与强化控制血脂相关［15－16］。需要指出的是，通过单因素及多重逐步回归分析发现，血浆中RBP4、OIL、TC、TG与肥胖、体质量超标（BMI＞25kg/m2）以及糖尿病等有一定关系，而肥胖与糖尿病的发生、发展密切相关。通过本研究进一步证实，肥胖或体质量超标与糖尿病的发生、发展有明显的相关性。本研究显示，TC、TG及HDL－C均 为 RBP4、OIL 的独 立危险因 素，而RBP4、OIL与肥胖、糖尿病也有关系，因此，临床可以同时检测RBP4、OIL，从而更好地确定糖尿病的发生、发展。

综上所述，T2DM患者RBP4表达升高、OIL表达下降，与血脂有一定关系，此外，二者表达均与HOMA－IR有关。那么，RBP4表达升高、OIL表达下降是否是导致血脂变化的直接原因，进而产生胰岛素抵抗，以及临床研究是否可以将RBP4及OIL的表达纳入T2DM患者血脂代谢异常的标志物，有待进一步研究。

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