Graves病患者131I联合碳酸锂治疗前后TNF－α和IL－6的变化及临床意义

甘 佳，毛绍蓉，唐小玲

内江市第二人民医院 核医学科（内江 641000）

弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病）是一种伴有甲状腺激素异常分泌增加的器官特异性自身免疫性疾病，其主要与体内产生针对促甲状腺激素受体的抗体（TRAb）有关［1］。检测其体内 TRAb水平，对于评估治疗效果及临床预后具有重要价值。相关研究［2］证实，体内细胞因子参与了Graves病的发生发展过程，并且与临床预后密切相关。但体内细胞因子与Graves病甲状腺功能的关系，目前尚不完全清楚。131I治疗是目前治疗Graves病的主要方法之一，具有较好的临床效果［3］。但是如何延长甲状腺内131I的水平即有效半衰期，是目前临床研究的重点。相关研究［4］表明，碳酸锂能显著延长131I在甲状腺内的有效半衰期，从而抑制甲状腺素释放。本研究观察了160例Graves病患者经131I及131I联合碳酸锂治疗前后体内TNF－α和IL－6水平及甲状腺功能的变化，分析TNF－α和IL－6与甲状腺功能的相关性，旨在探讨TNF－α和IL－6水平与Graves病发生、发展及预后的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料

纳入标准：1）具有明显甲状腺功能亢进症状及体征；2）经甲状腺功能检测等确诊Graves病，具体诊断标准参照中华医学会内分泌分会制定的Graves病诊断与治疗指南［5］；3）适宜131I治疗；4）未接受抗甲状腺药物、糖皮质激素和其他免疫抑制剂的治疗。排除标准：1）合并其他自身免疫性疾病；2）合并糖尿病或恶性肿瘤；3）严重肝、肾功能不全；4）妊娠患者。选取2012年1月至2014年12月内江市第二人民医院诊治的Graves病患者160例，随机分为单纯131I治疗组（78例）和联合治疗组（131I＋碳酸锂）（82例）。单纯131I治疗组男16例，女62例，年龄（37±14）岁；联合治疗组男18例，女64例，年龄（39±13）岁。同时选取我院体检中心健康体检者70例为对照组，男18例，女52例，年龄（39±15）岁。三组年龄与性别相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究方案经本院伦理委员会批准，受试者签署知情同意书。

1.2 治疗方法

131I治疗剂量计算方法：口服131I剂量＝［甲状腺质量（g）×每克甲状腺组织剂量（μCi）/24h最大吸131I率］，每克甲状腺组织131I剂量为70～120μCi，甲状腺组织质量根据临床触诊及甲状腺超声结果判断。联合治疗组从131I治疗后开始同时服用碳酸锂0.25g/次，3次/d，疗程4周。

1.3 检测指标

单纯131I治疗组及联合治疗组于治疗开始前1d及相应治疗后3、6、12个月空腹状态下，清晨抽取静脉血3mL；对照组于体检时抽取静脉血3mL。以离心半径18cm、转速1 500r/min，离心15min，分离血清。采用ELISA法测定血清FT3、FT4、TSH及TRAb水平，同时检测各组血清TNF－α及IL－6水平，操作严格按试剂盒说明书进行。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析处理，正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）描述。组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK法，相关性分析运用Pearson相关分析，检验水准α设定为0.05。

2 结果

2.1 各组治疗前后甲状腺功能比较

治疗前，单纯131I治疗组及联合治疗组甲状腺功能指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；与对照组相比，其余两组患者治疗前甲状腺功能明显增强，表现为血清FT3、FT4及TRAb水平均明显升高，而TSH水平明显降低（P＜0.05）；与治疗前相比，单纯131I治疗组及联合治疗组治疗后各时间点甲状腺功能指标均明显改善，血清FT3、FT4及TRAb水平均明显降低（P＜0.05），而TSH水平均明显升高（P＜0.05）；与单纯131I治疗组比较，联合治疗组甲状腺功能指标改善更明显，血清FT3、FT4及TRAb水平明显降低（P＜0.05），而TSH水平明显升高（P＜0.05）（表1）。

2.2 各组治疗前后血清细胞因子水平比较

治疗前，单纯131I治疗组及联合治疗组血清TNF－α和IL－6水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；与对照组比较，其余两组患者治疗前血清细胞因子TNF－α和IL－6水平均明显升高（P＜0.05）；与治疗前相比，单纯131I治疗组及联合治疗组治疗后各时间点血清TNF－α和IL－6水平均明显降低（P＜0.05）；与单纯131I治疗组比较，联合治疗组血清 TNF－α和IL－6水平明显降低（P＜0.05）（表2）。

表1 各组血清甲状腺功能指标水平变化（±s）

表1 各组血清甲状腺功能指标水平变化（±s）

注：与同组治疗前比较，＃P＜0.05；与对照组比较，＊P＜0.05；与单纯131I治疗组比较，＄P＜0.05

组别例数FT3/（pmol/L）FT4/（pmol/L）个月对照组 70 3.68±0.83＄ 13.58±2.84治疗前 治疗后3个月 治疗后6个月 治疗后12个月 治疗前 治疗后3个月 治疗后6个月 治疗后12＄单纯131I治疗组 78 19.53±1.69＊ 13.32±1.12＃ 9.65±1.04＃ 5.68±0.53＃ 67.82±5.74＊ 43.62±6.35＃ 27.59±6.86＃ 18.13±3.32＃联合治疗组 82 20.32±2.05＊ 10.13±0.94＃＄ 8.03±0.63＃＄ 4.12±0.36＃＄ 69.63±8.47＊ 35.32±5.89＃＄ 20.51±6.24＃＄ 14.12±2.63＃＄组别例数 TSH/（μIU/L）治疗前 治疗后3个月 治疗后6个月 治疗后12个月个月对照组 70 3.24±0.53＄ 13.65±1.02 TRAb/（IU/mL）治疗前 治疗后3个月 治疗后6个月 治疗后12＄单纯131I治疗组 78 0.52±0.07＊ 0.94±0.25＃ 1.69±0.59＃ 2.75±0.88＃ 56.28±4.89＊ 35.63±4.27＃ 24.28±5.73＃ 18.73±3.15＃联合治疗组 82 0.50±0.09＊ 1.22±0.29＃＄ 2.12±0.23＃＄ 3.18±0.48＃＄ 58.83±6.47＊ 29.21±4.15＃＄ 19.05±3.12＃＄ 14.16±2.72＃＄

表2 各组血清TNF－α和IL－6水平变化（±s）

表2 各组血清TNF－α和IL－6水平变化（±s）

注：与同组治疗前比较，＃P＜0.05；与对照组比较，＊P＜0.05；与单纯131I治疗组比较，＄P＜0.05

组别例数 TNF－α/（pg/mL）IL－6/（pg/mL）40.23±4.7单纯131I治疗组 78 6.26±1.24＊ 4.63±1.08＃ 3.16±0.92＃ 2.01±0.42＃ 184.42±12.8＊ 107.54±15.5＃ 81.26±10.8＃ 56.21±8.5＃联合治疗组 82 6.45±1.16＊ 3.53±0.94＃＄ 2.31±0.62＃＄ 1.59±0.35＃＄ 191.26±18.5＊ 89.27±14.2＃＄ 67.73±11.3＃＄ 43.26±8.2＃＄个月对照组治疗前 治疗后3个月 治疗后6个月 治疗后12个月 治疗前 治疗后3个月 治疗后6个月 治疗后12 70 1.53±0.51

2.3 血清TNF－α和IL－6与甲状腺功能指标的相关性分析

通过Pearson相关分析显示，Graves病患者治疗前及单纯131I治疗后3、6、12个月，血清TNF－α与TRAb成正相关（r＝0.852、0.745、0.683、0.732，P＜0.05）；TNF－α与 FT3、FT4、TSH 无相关性（r＝0.021、0.038、0.032，P＞0.05）；血清IL－6与FT3、FT4、TSH、TRAb均无相关性（r＝0.021、0.026、0.032，P＞0.05）。Graves病患者治疗前及联合治疗后3、6、12个月，血清TNF－α与TRAb成正相关（r＝0.972、0.853、0.658、0.682，P＜0.05）；TNF－α与 FT3、FT4、TSH 无相关性（r＝0.026、0.023、0.037，P＞0.05）；联合治疗后血清IL－6与TRAb成正相 关（r＝0.823、0.783、0.792，P＜0.05）；IL－6 与 FT3、FT4、TSH 无 相 关 性（r＝0.018、0.021、0.028，P＞0.05）。

3 讨论

Graves病是临床上常见的自身免疫性疾病之一，女性发病率明显高于男性，主要表现为甲状腺激素产生过多，致使外周血游离甲状腺激素明显增加，引起神经、循环、消化系统等兴奋性显著增高及代谢亢进的临床综合征，其发病机制较为复杂，主要与遗传、感染及环境等因素相互作用有关［6］。相关研究［7］显示，体内细胞因子水平的异常可能参与了Graves病的发生发展过程，细胞因子水平对评估临床治疗效果及预后具有重要临床意义。

Graves病的发生与各种因素刺激，导致机体产生TRAb有关。TRAb与甲状腺滤泡细胞膜上的TSH受体结合，进而激活腺苷酸环化酶，导致甲状腺组织T3、T4合成和分泌增加。检测外周血TRAb水平，可作为Graves病诊断、评估治疗效果及预后的重要指标之一。近年来，相关研究［8］显示，炎症细胞及其释放的细胞因子在Graves病的发生、发展过程中发挥了重要作用。Graves病患者体内炎症细胞水平较正常人明显升高，并且与病情的严重程度密切相关。TNF－α和IL－6是重要的炎性细胞因子，主要由T淋巴细胞产生，参与了免疫及炎症过程。以往研究［9］表明，Graves病患者体内TNF－α和IL－6水平显著高于正常人群，认为其与TRAb的产生密切相关。本研究结果表明，Graves病患者治疗前甲状腺功能指标明显增强，主要表现为血清FT3、FT4及TRAb水平明显升高，而TSH水平明显降低，同时血清TNF－α和IL－6水平也显著升高，提示TNF－α和IL－6参与了机体的免疫炎症反应，在Graves病的发病过程中发挥重要作用。

目前131I治疗已成为Graves病的主要治疗方法之一，具有疗效好、不良反应少和费用低等特点。相关研究［10］显示，在给予131I的同时联合碳酸锂治疗具有更好的治疗效果，同时可有效防止白细胞减少，其机制可能与碳酸锂延长131I在甲状腺组织内的有效半衰期，抑制甲状腺素释放有关。本研究显示，单纯131I治疗或131I联合碳酸锂治疗后3、6、12个月，患者甲状腺功能指标均得到明显改善，表现为血清FT3、FT4及TRAb水平明显降低，而TSH水平明显升高，TNF－α和IL－6较治疗前明显降低。与单纯131I治疗组比较，联合治疗组的甲状腺功能得到了进一步改善，细胞因子水平进一步降低，提示联合治疗效果更好，患者预后更佳。通过相关性分析发现，单纯131I治疗前后血清TNF－α水平与TRAb成正相关，而IL－6与TRAb无相关性，这可能与IL－6有效半衰期较长有关；而联合治疗前后血清TNF－α水平及治疗后血清IL－6水平与TRAb均成正相关，提示TNF－α和IL－6水平与Graves病的发生、发展及预后密切相关。

综上所述，Graves病患者血清TNF－α及IL－6水平明显升高，与甲状腺功能的异常密切相关。131I联合碳酸锂治疗，可有效改善甲状腺功能及降低血清细胞因子水平，从而提高临床治疗效果并改善患者预后。

［1］šfiligoj D，Gaber s cek S，Mekjavi cPJ，et al.Factors influencing the success of radioiodine therapy in patients with Graves′disease［J］.Nucl Med Commun，2015，36（6）：560－565.

［2］宋庆璋，卢晓，刘凝香，等.男性Graves病患者药物治疗后血清免疫指标与性激素测定的临床意义［J］.放射免疫学杂志，2012，25（4）：394－396.

［3］谭淑君，李春北，李铭.131I治疗前后Graves病患者CXCL10、CCL22水平表达变化的研究［J］.海南医学，2014，25（14）：2102－2104.

［4］Pńazińska MT，Królicki L，Bak M.Lithium carbonate pretreatment in 131－I therapy of hyperthyroidism［J］.Nucl Med Rev Cent East Eur，2011，14（1）：3－8.

［5］中华医学会内分泌分会《中国甲状腺疾病诊治指南》编写组.中国甲状腺疾病诊治指南——甲状腺功能亢进症［J］.中华内科杂志，2007，46（10）：876－882.

［6］Dong YH，Fu DG.Autoimmune thyroid disease：mechanism，genetics and current knowledge［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2014，18（23）：3611－3618.

［7］张雅杰.300例甲状腺肿患者甲状腺功能分析［J］.成都医学院学报，2012，7（2）：196.

［8］肖复茜.自身免疫性甲状腺病发病机制的研究进展［J］.河北医学，2011，17（11）：1555－1558.

［9］Linquist RA，Symons RC，O′Bryhim B，et al.Cytokine profiles in clinical subtypes of ophthalmic Graves′disease［J］.Orbit，2014，33（5）：363－368.

［10］陈森良，周琼，李三喜.碳酸锂联合131I治疗Graves病的疗效分析［J］.标记免疫分析与临床，2014，21（3）：241－242.