脑微出血的数量和位置分布与脑小血管病的影像学相关性研究

李金泽，张罗今，冯捷，李小婉，孙晶爽，杨本强，段阳*

0 前言

脑微出血（cerebral microbleeds, CMBs）属于脑小血管疾病（cerebral small vessel disease,CSVD）的范畴，是老龄化、脑血管疾病、痴呆的头颅MRI 中越来越常见的神经影像学表现，具有重要临床意义[1-4]。CMBs为脑内微小血管病变导致的一种亚临床性脑实质改变，是正常或接近正常的脑组织中慢性血液产物的小病灶，由于出血量较少，在临床没有典型症状与体征[5-6]。脑微出血解剖评估量表（Microbleed Anatomical Rating Scale, MARS）作为一种解剖学上详细的量表，于2009 年首次由GREGOIRE等[7]提出，目前该评估方法已得到临床认可和推广。

尽管CMBs 仅代表一系列CSVD 相关形式的脑损伤中的一种，但数据表明CMBs 可能是脑梗死中最广泛的一种形式，也是CSVD 和认知功能障碍之间因果关系的主要组成部分[8-9]。CMBs是临床上较易获得的CSVD 影像学标志物，多数CSVD 患者常常存在多个CMBs，且分布于大脑的不同区域，CMBs 所导致的临床症状与其位置、数量密切相关[10]，这可能会造成对疾病严重程度的低估或错误的诊断。此外，在CSVD 的相关研究中，CMBs 的数量及位置信息常常被忽视。因此，本研究利用MARS 量表评价磁敏感加权成像（susceptibility-weighted imaging, SWI）图像上CMBs的数量和位置分布特点，通过与CSVD 总负荷评分及其他CSVD 影像学标志物，包括腔隙（lacunar infarcts, LI）、脑 白 质 高 信 号（white matter hyperintensities, WMH）、血 管 周 围 间 隙（perivascular spaces, PVS）、近期皮质下小梗死（recent small subcortical infarct, RSSI）和脑萎缩进行相关性分析，从影像学角度探究CMBs 与CSVD之间的相关性。本文通过揭示CMBs的数量及分布位置与CSVD 之间的关系，探讨CMBs 的影像学特征在CSVD预防及治疗中的临床应用价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析于中国人民解放军北部战区总医院连续就诊的394 名CSVD 患者病例。纳入标准：（1）年龄＞45 岁[11]；（2）临床表现为腔隙性中风综合征[12]，伴有神经解剖学对应的皮质下小梗死和/或WMH[13]；（3）行头颅MRI扫描且图像质量满足诊断要求。排除标准：（1）合并头颈大动脉狭窄且狭窄程度＞50%；（2）合并重大脑部疾病，如脑出血、大面积脑梗死、脑血管畸形、颅内动脉瘤、烟雾病、脑肿瘤、颅内感染等；（3）严重的内科急症，如中重度贫血，心脏、肝脏、肺、肾功能衰竭、严重的电解质紊乱等。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经中国人民解放军北部战区总医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：伦审Y（2022）108号。

1.2 患者分组

根据CMBs 数量将患者分为0 级（0 个CMBs），n=189；1级（1～4个CMBs），n=94；2级（5～9个CMBs），n=29；3 级（≥10 个CMBs），n=82。随后，根据CMBs 分布位置将患者分为A 型（单纯脑叶型），n=45；B 型（单纯深部型），n=29；C 型（单纯幕下型），n=9；D 型（混合型），n=122。

1.3 CMBs的判定标准及评估方法

1.3.1 CMBs的判定标准

SWI：均匀一致的圆形或卵圆形小灶信号缺失，病灶周围边界清无水肿，除外脑出血、流空血管影、血管周围间隙及钙化灶；T2WI：圆形或卵圆形的暗黑色病灶，伴有“开花”效应，且至少一半被薄壁组织包围，除外血管瘤；根据相关文献报道，不再将病灶直径大小作为确定CMBs的标准[14]。

1.3.2 CMBs的评估

应用MARS 量表[7]评估CMBs。该量表将CMBs 分“确定的”及“可能的”，按解剖区域分为脑叶、深部及幕下。脑叶区包括皮质-皮质下区域（额叶、顶叶、颞叶、枕叶、岛叶），深部区包括基底节、丘脑、内囊、外囊、胼胝体以及深部和脑室旁白质，幕下区则包括脑干及小脑。

1.4 CSVD的影像学标志物定义及判定标准

1.4.1 近期皮质下小梗死

近期皮质下小梗死（recent small subcortical infarct, RSSI）定义为脑内有1条穿支动脉供血区域的近期梗死，且伴有与近期脑损伤一致的影像学特征或临床综合征表现，多发生在半卵圆中心、放射冠、基底节区、脑干等部位。判定标准： T1WI 低信号，T2WI和 FLAIR 高信号；轴位切面显示急性期梗死直径＜20 mm，冠状位或矢状位直径可以＞20 mm[15]。

1.4.2 腔隙

腔隙（lacunar infarcts, LI）为皮层下梗死的坏死组织被清除后残留在脑组织内的小腔洞，常位于皮质下、穿支动脉供血区，且常与急性皮质下小梗死或出血伴行。判定标准：T1WI、T2WI和 FLAIR图像上圆形或卵圆形，直径在3～15 mm的低信号，与脑脊液信号强度相似，周围环绕环状高信号[15]。

1.4.3 脑白质高信号

脑白质高信号（white matter hyperintensities,WMH）判定标准： MRI上大小不等的异常信号，T2WI或FLAIR 呈高信号，无腔隙，T1WI 上呈等信号或低信号（不及脑脊液），皮层下灰质或脑干的高信号不包含在内。

MRI 的改良Fazekas 量表对WMH 严重程度进行了分级（Fazekas 1 级：斑点样；Fazekas 2 级：斑块样；Fazekas 3级：斑片样[8]。）

1.4.4 血管周围间隙

血管周围间隙（perivascular spaces, PVS）是在穿过灰质或白质时，走向与常见血管走向一致的充满液体的间隙，表现为包绕血管或沿着血管走行的间隙。平行于血管时呈线样，垂直于血管时呈现圆形或卵圆形，直径通常小于3 mm。判定标准：T1WI及FLAIR 呈低信号，T2WI 呈高信号，与脑脊液的信号强度相同[16]。

1.4.5 脑萎缩

脑萎缩是与特定局灶性损伤（如脑外伤或梗死）无关的脑容积减少，不包括脑梗死所致的局部体积减小。应用全脑皮层萎缩评定量表评估整个大脑的皮层萎缩情况。0 级：无皮层萎缩；1 级：轻度皮层萎缩，脑沟增宽；2级：中度萎缩，脑回体积缩小；3级：重度萎缩，“刀刃”样[15]。

1.5 CSVD 总负荷评分

LI、WMH、PVS和CMBs任何一种情况存在，CSVD 总负荷评分即为1分，总分0～4分[17]（图1）。

图1 男，80岁，CSVD 总负荷评分4分。1A：脑叶区微出血灶（SWI），1分；1B：脑白质高信号（T2WI FLAIR），1分；1C：血管周围间隙（T2WI），1分；1D：腔隙（T2WI FLAIR），1分。CSVD：脑小血管疾病；SWI：磁敏感加权成像。Fig.1 Male, 80 years old, CSVD total score of 4 points.1A: Microbleeds in lobar region (SWI), 1 point; 1B: White matter hyperintensities (T2WI FLAIR),1 point; 1C:Perivascular spaces (T2WI), 1 point; 1D: Lacunar lacunae (T2WI FLAIR),1 point.CSVD: cerebral small vessel disease; SWI: susceptibility weighted imaging.

1.6 仪器设备与扫描方案

使用GE Discovery MR 750 3.0 T 扫描仪（通用电气公司，美国）进行扫描。SWI 序列扫描参数：TR 27 ms，TE 20 ms，翻转角度10°，切片厚度2 mm，交叉间隙0 mm，FOV 24 cm×24 cm，平面分辨率0.5 mm×0.5 mm，96 层，采集矩阵320×224，扫描时间4 min，k空间512×512；T1WI 序列扫描参数：TR 1625 ms，TE 24 ms，FOV 24 cm×24 cm，矩阵 192×l 92，层厚5 mm；T2WI 序列扫描参数：TR 4160 ms，TE 88 ms，FOV 24 cm×24 cm，矩阵 160×160，层厚5 mm；T2WI FLAIR序列扫描参数：TR 8800 ms，TE 94 ms，FOV 24 cm×24 cm，矩阵256×256，层厚5 mm，层间距1 mm。

1.7 数据测量及分析

两名从事放射科诊断工作3年以上的放射科主治医生在对患者所有临床资料不知情的情况下，一致评估患者MRI图像。随机抽取100例数据，使用组间相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）和Kappa 检验验证评分者之间和评分者内部所分析参数的一致性，Kappa≥0.75 认为一致性良好。若一致性良好，选择高年资医师主观评分进行后续分析。

1.8 统计学分析

应用SPSS 26.0 统计软件。Kolmogorov-Smirnov检验分析数据的正态性。正态分布测量数据表示为均值±标准差，使用配对t检验进行比较。非正态分布连续变量表示为中位数（四分位数间距），使用Wilcoxon 秩和检验进行比较。均数和标准差表示计量资料，频数和构成比表示计数资料。定性数据表示为例（%），使用χ2检验进行比较。单因素ANOVA 和Kruskal-Wallis 检验分析多组间的差异，使用Bonferroni 检验对多重比较进行校正。调整年龄后，使用偏相关性分析CMBs严重程度与CSVD影像学特征（包括RSSI、LI、WMH、PVS和脑萎缩）和CSVD总负荷评分间的相关性。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 组间一致性

两名观察者间及观察者内CMBs数量、CMBs位置分布及CSVD影像学标志物的测量均有良好的一致性（组间Kappa 值：0.702～0.968；组内Kappa 值：0.886～0.968）。

2.2 CMBs严重程度对CSVD影像学特征的影响

依据CMBs严重程度将患者分为0级、1级、2级和3级，比较四组间性别、年龄、CSVD其余影像学标志物（WMH、LI、RSSI、PVS、脑萎缩）和CSVD总负荷评分。结果如表1 所示，四组间在年龄（P=0.005）、WMH（P＜0.001）、脑萎缩（P=0.005）和CSVD 总负荷评分（P＜0.001）上差异有统计学意义（图2）。偏相关分析显示，调整年龄后，CMBs 严重程度与CSVD 总负荷评分和WMH 之间存在相关性（r=0.157,P=0.002;r=0.441,P＜0.001）（表2）。

表1 CMBs严重程度对CSVD其余影像学特征的影响Tab.1 The impact of severity of CMBs on other imaging features of CSVD

表2 调整年龄后CMBs 严重程度与CSVD总负荷评分、WMH和脑萎缩之间的相关性分析Tab.2 The correlation between the severity of CMBs and the total score of CSVD, WMH, and cerebral atrophy after age adjustment

图2 CMBs患者各级间年龄、WMH 分级、脑萎缩分级和CSVD 总负荷评分的两两比较柱状图。CMBs：脑微出血； WMH：脑白质高信号；CSVD：脑小血管疾病。*表示P＜0.05，**表示P＜0.01。Fig.2 Pairwise comparison of age, WMH grade, brain atrophy grade and CSVD total load score among patients with CMBs.WMH: white matter hyperintensities; CSVD: cerebral small vessel disease; CMBs: cerebral microbleed.* represents P＜0.05, and ** represents P＜0.01.

2.3 CMBs位置分布对CSVD影像学标志物的影响

CMBs 位置分布主要包括以下几种类型（图3）：A型，单纯脑叶型CMBs；B 型，单纯深部型CMBs；C 型，单纯幕下型CMBs；D 型，混合型CMBs（包含脑叶及深部型、脑叶及幕下型、幕下及深部型和脑叶、幕下及深部型）。比较四组间CSVD 影像学标志物的特征。四型间在WMH（P=0.006）和CMBs严重程度（P＜0.001）上差异具有统计学意义（表3，图4）。

表3 CMBs位置分布对CSVD其余影像学标志物的影响Tab.3 Impact of CMB location distribution on other imaging markers of CSVD

图3 男，73 岁，混合型CMBs 患者。3A：幕下CMBs；3B：脑叶CMBs；3C：深部CMBs。CMBs：脑微出血。Fig.3 Male, 73 years old, mixed type CMBs patient.3A: Subtentorial CMBs; 3B: Lobar CMBs; 3C: Deep CMBs.CMBs: cerebral microbleed.

图4 CMBs（+）患者根据CMBs 位置分布分为4 型，图为各型间两两比较柱状图。CMBs：脑微出血；WMH：脑白质高信号；CSVD：脑小血管疾病。*表示P＜0.05，**表示P＜0.01。Fig.4 Patients with CMBs (+) were divided into 4 types based on the distribution of CMBs, and the graph shows the pairwise comparison column chart among each types.CMBs: cerebral microbleed; WMH: white matter hyperintensities; CSVD: cerebral small vessel disease.* represents P＜0.05,and ** represents P＜0.01.

2.4 CMBs分布位置与WMH的相关性

比较A、B、C、D组间的改良Fazekas量表评分，D组的得分显著高于A、B、C 三组，差异具有统计学意义（A vs.D,P=0.011; B vs.D,P=0.034; C vs.D,P=0.023）。A、B、C三组之间没有发现任何显著差异（表4）。

表4 按CMBs分布位置分组的改良Fazekas量表Tab.4 The modified Fazekas scale grouped by CMBs distribution location

3 讨论

同既往研究相比，本研究首次使用MARS 量表评估SWI 图像上CMBs 的严重程度及位置分布，并与CSVD 其余影像学标志物（LI、WMH、PVS、RSSI 和脑萎缩）及CSVD总负荷评分进行相关性分析，从影像学角度探究CMBs 和CSVD 之间的相关性。本研究结果表明CMBs 的严重程度和位置分布与WMH 存在正相关，CMBs 的严重程度与CSVD 总负荷评分相关，且在调整年龄因素后，这种相关性仍然存在。

3.1 WMH与CMBs严重程度和位置分布存在正相关

WMH已被证明与脑出血和缺血性损伤密切相关[18]。一项基于T2*加权MR图像的调查研究表明CMBs程度与WMH 严重程度之间存在相关性[18-20]。HAN 等[21]的研究结果也认证了这一结果，即CMBs的分级与脑白质改变的严重程度呈正相关。此外，YAMADA等[22]的一项研究也报告了同一观点，CMBs 的数量与脑室周围高信号（periventricular hyperintensities, PVH）和深部白质高信号（deep white matter hyperintensities,DWMH）的严重程度之间存在相关性。KIM等[23]的研究表明CMBs 是无或轻度WMH 患者脑内出血的预测因素，但在晚期WMH患者中，CMBs与缺血性卒中和出血性卒中的发生相似。

我们的研究表明，WMH不仅与CMBs的严重程度相关，也与CMBs的分布位置存在相关性，这与之前的研究一致[22,24]。混合型CMBs 的改良Fazekas 量表得分显著高于单纯脑叶型CMBs、单纯深部型CMBs 和单纯幕下型CMBs（P=0.011;P=0.034;P=0.023），是由于在混合CMBs 患者中，高血压和脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy, CAA）可能同时发生，并相互加剧白质病变的发展[25]。PROGRESS 试验的结果表明高血压可能与CAA脑出血相关，常规降压治疗可将脑血管病患者的ICH 风险降低50%，有助于延缓CAA 患者白质病变的恶化[26]。然而本研究作为一个横断面的试验设计限制了我们继续探索已知结果之间的关联是否具有因果关系。

3.2 CSVD总负荷评分与CMBs严重程度存在正相关

CSVD 总负荷评分作为一种简单、实用的评分方法，可以更完整地评估大脑的整体损伤状况，在预防CSVD 进展的干预措施的临床试验中或风险分层或早期疗效评估中具有潜在的作用[17,27-28]。与任何单一CSVD 影像学标志物相比，CSVD 总负荷评分提供了CSVD 对大脑影响的更完整的视图，其分数的增加反映了几种不同病变同时发生，代表更严重和广泛的CSVD损伤[29-30]。

严重的脑白质疏松症、腔隙性梗死和脑出血患者的CMBs发生率较高，表明CMBs与CSVD之间存在关联[10,31-33]，CMBs 严重程度随微血管损伤（腔隙、白质疏松症）的程度而增加，提示CMBs是脑微血管病严重程度的指标[34]，这与本研究结果一致。本研究结果表明CMBs 和小动脉疾病之间有着密切的联系，CMBs 严重程度与CSVD 总负荷评分呈正相关，这一结果的可能解释为CMBs 严重程度增加，即CMBs 数量增加，所涉及脑区更广泛，一定程度上反映出脑皮质下微血管的广泛损伤，从而导致CSVD 总负荷评分高[35]。多个CMBs 的存在表明微血管病可能已达到晚期。此外，导致血液成分外渗的小动脉血脑屏障的通透性异常被认为是微血管病的共同特征，为CSVD 与CMBs的相关性提供了可能的解释[36]。

3.3 局限性

本研究作为一项单中心回顾性研究，仅评估了CSVD 患者的影像学资料，而未评估患者的血管危险因素和临床治疗数据；针对CMBs 数量的判定未采用人工智能识别技术。

4 总结与展望

CMBs 的严重程度和位置分布与WMH 相关，CMBs的严重程度与CSVD 总负荷评分相关。本研究认为CMBs严重程度可反映CSVD中微血管广泛的损伤。未来可设计多方向、多临床因素的试验研究，以纵向研究的方式进一步探究CMBs 数量和位置分布对CSVD患者认知评分、脑血流量、抗栓效果的影响，以进一步佐证我们的研究结果，促进CMBs 数量和位置在CSVD 患者预防及治疗的临床应用价值，更好地指导临床医生诊断、评估CSVD。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：段阳设计本研究方案，对稿件重要内容进行了修改，获得了2022 年度辽宁省科技计划项目和2020 年度沈阳市科技计划项目的资助；李金泽起草和撰写稿件，对本研究的构思和设计有实质性贡献，获取、分析并解释本研究的数据；张罗今、冯捷、李小婉、孙晶爽获取、分析或解释本研究的数据，对稿件重要内容进行了修改；杨本强获取、分析或解释本研究的数据，对稿件重要内容进行了修改；全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。