多模态MRI在阿尔茨海默病早期诊断中的研究进展

郝晓勇，王效春

1. 山西医科大学医学影像学系，太原030001

2. 山西医科大学第一医院影像科，太原 030001

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是发生于中老年人中最常见的原发性中枢神经系统退行性疾病，以进行性认知障碍和行为非认知功能能力的减低为主要症状。有国外学者统计，全球共计约有2400万痴呆患者，预计到2050年，患病人数会达到9600万人数[1]。另外，在我国进行的一项城乡人群调查中显示，65岁以上的人群痴呆患病率可达5.14% ，而AD的患病率占痴呆总数的62%[2]。AD的诊断“金标准”仍然是病理活检，其特征性病理表现包括老年斑(senile plaque，SP)的形成、神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle，NFT)形成以及神经元的脱失，此外还包括一些神经元颗粒空泡变性、血管壁淀粉样蛋白变性[3]。临床实践中诊断主要依据排除法和相关临床神经心理量表法，而由于相应的实验室化验检查缺少足够的特异性，使得患者在明确诊断时，已处于AD的中晚期，给家庭和社会带来了不可估量的巨大精神及经济负担。

近年来，随着影像新技术的高速发展，尤其是多种磁共振功能序列的逐渐成熟，使得多模态磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)对AD早期诊断逐渐变为可能，其中包括结构性磁共振(structural magnetic resonance imaging，sMRI)、磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、磁共振弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)和磁共振扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)、磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)和定量磁敏感成像(quantitative susceptibility mapping，QSM)及静息态功能磁共振(resting state functional MRI，fMRI)等方面，现将以上MRI技术在AD早期诊断中的应用予以逐一阐述。相信在不久的将来，随着MRI技术的不断进步，多模态MRI对AD的早期诊断将在临床诊断中发挥越来越不可替代的重要作用。

1 sMRI在AD早期诊断中的应用

sMRI作为最早应用于AD诊断的MRI技术，在研究灰质萎缩方面发挥着重要作用；结合AD患者病理学改变，研究人员普遍关注sMRI在测量海马、内嗅皮质、边缘系统及杏仁体的体积变化中的应用。sMRI主要包括体素依赖的形态学测量(voxel-based morphometry，VBM)和感兴趣区(region of interest，ROI)测量这两种测量方法。Dolek等[4]发现，与血管性痴呆(vascular dementia，VD)患者和轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)患者相比，AD患者海马萎缩的程度要更为严重，萎缩率可以达到42%；因此，对于高度怀疑患有AD的患者，可以定期随访海马体积的变化来判断患者病情进展情况。另外，也有文献报道，颞叶的萎缩也可以作为AD的特征性影像学表现，其准确性可以达到89%[5]。而Whitwell等[6]分别在3年前、1年前和确诊时间三个不同时间点对早期AD患者进行随访研究，发现早期AD患者明显萎缩的脑叶也主要是颞叶。也有学者认为，内嗅区皮质的体积变化在AD早期诊断中有一定价值，通过测量内嗅区皮质厚度及新皮质相关区域来鉴别早期AD患者的准确率可以达到90%以上[7]。Cavedo等[8]却认为杏仁核的改变发生最早，因为它连接了海马(外侧核和基底腹内侧核)、内嗅区和胆碱能通路，在早期AD患者杏仁核的局部结构就会产生一定的变化。

随着影像人工智能时代的到来，人们利用计算机自动学习来自动分析不同脑区域灰质体积[9]，用APL (anteroposterior limbic)与PPL (primary-toposterior limbic)比值大小来早期鉴别诊断AD[10]，另外，还有学者用相似软件发现AD患者海马及杏仁核的上外侧面萎缩更为明显，且左侧海马的变化可以用来预测病情的短期发展[11]。sMRI虽可清晰地显示AD早期病变相关区域脑组织的精细解剖结构，但由于病变区域的解剖复杂性及病变的相对特异性低等多种因素的影响，sMRI对早期AD的诊断并不是首选检查。

2 MRS在AD早期诊断中的应用

磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)是通过磁共振现象与化学位移对在体特定化合物进行测量的一种无创MRI技术。临床常用¹H-MRS来反映体内化合物的代谢水平，其可以检测出的脑内代谢物包括可以反映神经元结构完整性的N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、反映细胞膜完整性的胆碱(Cho)、反映能量代谢的标志物肌酸(Cr)、反映神经胶质细胞增生的标记物肌醇(MI)以及反映无氧水平的乳酸(Lac)等。对后期谱线的分析，常采用比值的大小来进行分析，其中以NAA/Cr、MI/Cr、NAA/MI、Cho/Cr的异常多见。Loos等[12]研究表明，AD患者与正常对照组相比，其颞叶和后扣带回NAA/Cr比值会有下降。Schott等[13]对AD 患者长期的磁共振波谱追踪研究，也发现了AD 患者脑内NAA 含量的降低。但是NAA/Cr比值的下降并不具有明显的特异性，可以见于其他多种脑内病变中。关于Cho/Cr比值的变化，相关报道结果不甚统一，有学者认为，Cho/Cr比值虽有所升高，但与正常对照组相比，并无统计学差异[14]；也有学者认为，AD患者后扣带回Cho水平升高，与神经元损伤导致的细胞膜磷脂胆碱分解有关[15]；也有研究者认为，脑内Cho/Cr的变化除了与AD患者病情程度有关以外，还与患者年龄、用药情况以及患者处于不同的病理生理状态有关[16]。因此，目前的研究对Cho/Cr变化尚无统一的定论，关于AD患者脑内Cho/Cr的改变情况，有待将来进行大样本数据采集及分析研究。

有学者也注意到了左右大脑半球前后扣带回MI/Cr的分布不同也可作为早期AD患者的鉴别指标[17]；当然，也有作者认为，MRS可以作为一种良好的工具来定期监测AD疾病进展或对药物的治疗反应，而不仅仅是单一的诊断手段[18]。但是，由于MRS所受影响因子太多，对环境、硬件要求高，且易受多种感兴趣区周边其他化合物微环境的影响，一定程度上限制了其在诊断早期AD患者中的作用。

3 DTI、DKI在AD早期诊断中的应用

扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)作为扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)成像技术的发展，可无创地检测脑组织中水分子的运动情况，并可追踪脑白质纤维束的走形情况，其常用的参数包括部分各向异性分数(fraction anisotropy，FA)、表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)以及平均扩散系数(mean diffusion，MD)。其中，当白质有损伤时，FA值会下降，MD值会增高。国外一些研究者研究表明，AD患者脑白质很多区域均有FA值的下降，MD值增高，包括后扣带回、胼胝体、海马区等AD患者病变常累及的白质区域[19-20]。国内研究者李辉等[21]的研究也表明，AD组默认网络的各脑区FA值较正常对照组均减低；联络系(双侧扣带束前、后部)、投射系(内囊前、后肢)以及连合系(胼胝体膝部、体部及压部)的感兴趣区FA值较正常对照组均减低；但由于DTI图像易产生部分容积效应，且分辨率较低，诊断的准确性尚不是很高。

随着研究的进一步进行，人们逐渐认识到，生理状态下的水分子扩散运动并不呈DWI、DTI描述的高斯分布，而是呈一种新的非高斯分布。为了很好地探查这种非高斯分布的水分子扩散特性，2005年Jensen等[22]提出了一种新的MRI技术——扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)，其不但能提供DTI参数FA、MD，还能提供其特异性参数，如反映感兴趣区内组织复杂结构的平均峰度(mean kurtosis，MK)，类似于DTI中的FA值的峰度各向异性(kurtosis anisotropy，KA)，径向峰度，轴向峰度等。国内研究者胡瑞[23]研究表明，颞叶、海马、顶叶是AD患者的易损部位，用其特定的指标可以用于AD患者与正常人的鉴别，这与国外研究者得到的结果较为一致[24]。另外，还有研究者结合DKI与是否携带Apo Eε4等位基因对早期AD患者做出诊断[25]。也有学者认为，综合应用DKI及DTI技术可以很好地提高AD的诊断效能[26]，提高与“金标准”病理诊断的符合率。然而，DKI技术在选择最优b值、提高信噪比等方面仍面临挑战，但相信，随着DKI技术的不断完善和优化，对于AD患者的早期诊断，DKI技术将发挥其最大的优势。

4 SWI及QSM在AD早期诊断中的应用

磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)是在T2加权梯度回波序列基础上发展而来的广义功能序列，其利用质子间的相位差，并将其量化获得相位图，可以很敏感地显示扫描组织内铁的浓度、出血及静脉血。而病理学表明，AD的特征性病理改变神经元缠结和老年斑形成均与铁的异常沉积有关，且这种铁的异常沉积量与痴呆的程度呈正相关。随着年龄的增加，苍白球、尾状核以及壳核的头部铁沉积增加，尤其以苍白球更为显著[27]。国内研究者李思瑶等[28]对23例AD病人和18例健康老年人进行对比研究发现，双侧苍白球、双侧壳核、左侧海马、左侧额叶、右侧尾状核及右侧齿状核的铁沉积增加与AD病情相关，其中左侧壳核的相位值与简明精神状态检查(mini-mental state examination，MMSE)评分相关系数为0.53，左侧海马的相位值与MMSE评分相关系数为0.44。另有研究者研究表明，应用SWI检测正常人、aMCI及AD患者脑内铁的沉积的分布是有明显不同的，特别是丘脑这一部位的铁的沉积更是可以很好地用来鉴别诊断早期的AD患者[29]。还有研究者Zhu等[30]发现，AD患者双侧海马、顶叶、壳、尾状核、齿状核铁含量明显高于正常对照组，且早期AD患者顶叶铁含量下降更为明显；进而在AD相关治疗中，研究者Huang等[31]应用了可以降低AD小鼠脑内铁含量的药物，达到了延缓AD小鼠病程的效果，也从侧面反映了脑内铁含量的增高可能是AD发病的机制之一。

另外，在基于S W I上发展起来的Q S M(quantitative susceptibility mapping，QSM)技术，其利用SWI未滤波相位图与幅度图进行后处理获得QSM图，而QSM图能清晰显示脑内富含铁质的结构，如灰质核团表现为高信号，QSM技术也正逐渐被应用于AD患者、认知功能正常者及轻度认知障碍患者的鉴别中[32]。

应用SWI及QSM检测AD患者脑内铁含量，在一定程度上可以帮助研究者探索AD的发病机制，然而颅内的静脉血流、蛋白等其他因素都会造成病变关注区的磁场强度不均匀，对结果造成一定的错误导向，因此，单靠SWI或QSM技术诊断早期AD还不能达到预期效果。

5 静息态fMRI在AD早期诊断中的应用

静息状态下的血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent，BOLD)最早是由Biswal等[33]提出，该技术应用了脑组织在不同血氧饱和度情况下会产生不同的MRI信号，进而通过分析这种不同来判断相应的功能区是否存在相似或相关的功能连接。正常脑组织包含有多个网络系统的连接，如默认网络、语言网络、运动网络、感觉网络及视觉网络等多个网络，其中以默认网络相对最为活跃，也最为适合于临床研究早期AD患者[34]。有研究者在研究短期内进展为AD的高风险患者时发现，海马旁回体积改变、右侧角回与扣带回之间的静息态功能连接改变可以作为早期诊断AD的依据[35]。众所周知，AD患者脑部存在着广泛的网络失连接，在以后扣带回为种子点的静息态fMRI研究中，AD患者海马[36]、颞叶[37]和楔前叶[38]间的静息态功能连接会有不同程度的减低，进而为揭示AD患者在脑功能受损方面提供客观的依据。当然，由于发病机制的不同导致连接网络的差异，静息态fMRI也被应用于区分AD与其他类型的痴呆疾病中，例如应用于区分AD与路易体痴呆症中[39]以及对早期AD患者的认知功能的预测[40]。尽管如此，由于环境因素的不可控、受试者的个体差异性等多种因素，静息态fMRI在实际应用中还是会受到很多不相关因素的干扰，而影响最终结果。

6 小结

各种新型影像技术飞速发展，特别是MRI多种崭新序列的推出，使得在AD影像诊断方面有了很大的进步，但到目前为止，仍无可以直接作为AD影像诊断的单一选择。基于多模态MRI的AD诊断在继续扩大样本量、结合临床生物学标记的基础上，一定会取得令人满意的结果。从最早应用于临床的sMRI到之后的一系列MR功能成像的发展，正是从结构到功能的逐渐深入认识过程，也是AD影像学诊断发展的必经之路。AD的早期诊断是AD预防的重要举措，而AD的早期影像学诊断更是临床诊断AD客观依据的首选之一，相信在不久的将来，多模态MRI定会在AD早期影像学诊断中发挥越来越不可取代的重要作用，成为临床诊断不可或缺的重要组成部分。

参考文献 [References]

[1] Reitz C, Mayeux R. Alzheimer disease: epidemiology, diagnostic criteria, risk factors and biomarkers. Biochem Pharmacol, 2014,88(4): 640-651.

[2] Jia J, Wang F, Wei C, et al. The prevalence of dementia in urban and rural areas of China. Alzheimers Dement, 2014,10(1): 1-9.

[3] Okonkwo OC, Xu G, Dowling NM, et al. Family history of Alzheimer disease predicts hippocampal atrophy in healthy middleaged adults. Neurology, 2012, 78(22): 1769-1776.

[4] Dolek N, Saylisoy S, Ozbabalik D, et al. Comparison of hippocampal volume measured using magnetic resonance imaging in Alzheimer's disease, vascular dementia, mild cognitive impairment and pseudodementia. J Int Med Res, 2012, 40(2): 717-725.

[5] Stout JC, Bondi MW, Jernigan TL, et al. Regional cerebral volume loss associated with verbal learning and memory in dementia of the Alzheimer type. Neuropsychology, 1999, 13(2): 188-197.

[6] Whitwell JL, Przybelski SA, Weigand SD, et al. 3D maps from multiple MRI illustrate changing atrophy patterns as subjects progress from mild cognitive impairment to Alzheimer's disease.Brain, 2007, 130(Pt 7): 1777-1786.

[7] Varon D, Loewenstein DA, Potter E, et al. Minimal atrophy of the entorhinal cortex and hippocampus: progression of cognitive impairment. Dement Geriatr Cogn Disord, 2011, 31(4): 276-283.

[8] Cavedo E, Boccardi M, Ganzola R, et al. Local amygdala structural differences with 3 T MRI in patients with Alzheimer disease.Neurology, 2011, 76(8): 727-733.

[9] Long X, Chen L, Jiang C, et al. Prediction and classification of Alzheimer disease based on quantification of MRI deformation.PLoS One, 2017, 12(3): e173372.

[10] Jimenez-Huete A, Estevez-Sante S. The anteroposterior and primaryto-posterior limbic ratios as MRI-derived volumetric markers of Alzheimer's disease. J Neurol Sci, 2017, 378(2017): 110-119.

[11] Zanchi D, Giannakopoulos P, Borgwardt S, et al. Hippocampal and amygdala gray matter loss in elderly controls with subtle cognitive decline. Front Aging Neurosci, 2017, 9(2017): 50.

[12] Loos C, Achten E, Santens P. Proton magnetic resonance spectroscopy in Alzheimer's disease, a review. Acta Neurol Belg,2010,110(4): 291-298.

[13] Schott JM, Frost C, MacManus DG, et al. Short echo time proton magnetic resonance spectroscopy in Alzheimer's disease:a longitudinal multiple time point study. Brain, 2010, 133(11):3315-3322.

[14] Xiao H, Wu YX, Ni P, et al. Magnetic Resonance spectroscopy study on posterior cingulate cortex in Alzheimer's disease. Chin Med Devices, 2014, (11): 11-14.肖慧, 吴应行, 倪萍, 等. 阿尔茨海默病后扣带回磁共振波谱成像研究. 中国医疗设备, 2014, (11): 11-14.

[15] Kantarci K, Jack CJ, Xu YC, et al. Regional metabolic patterns in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease: a 1H MRS study.Neurology, 2000, 55(2): 210-217.

[16] Franczak M, Prost RW, Antuono PG, et al. Proton magnetic resonance spectroscopy of the hippocampus in patients with mild cognitive impairment: a pilot study. J Comput Assist Tomogr, 2007,31(5): 666-670.

[17] Guo Z, Liu X, Hou H, et al. (1)H-MRS asymmetry changes in the anterior and posterior cingulate gyrus in patients with mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease. Compr Psychiatry, 2016,69(2016): 179-185.

[18] Gao F, Barker PB. Various MRS application tools for Alzheimer disease and mild cognitive impairment. AJNR Am J Neuroradiol,2014, 35(6 Suppl): S4-S11.

[19] Zhang Y, Schuff N, Jahng GH, et al. Diffusion tensor imaging of cingulum fibers in mild cognitive impairment and Alzheimer disease.Neurology, 2007, 68(1): 13-19.

[20] Bozzali M, MacPherson SE, Cercignani M, et al. White matter integrity assessed by diffusion tensor tractography in a patient with a large tumor mass but minimal clinical and neuropsychological de ficits. Funct Neurol, 2012, 27(4): 239-246.

[21] Li H, Tao L, Ni P, et al. Study on Diffusion Tensor Imaging of Alzheimer's patients. China Med Devices, 2014(11): 1-4.李辉, 陶磊, 倪萍, 等. 阿尔茨海默病患者弥散张量成像研究. 中国医疗设备, 2014, (11): 1-4.

[22] Jensen JH, Helpern JA, Ramani A, et al. Diffusional kurtosis imaging: the quantification of non-gaussian water diffusion by means of magnetic resonance imaging. Magn Reson Med, 2005,53(6): 1432-1440.

[23] Hu R. Diffusion kurtosis imaging study of brain microstructure in Alzheimer's disease. Dalian Med University, 2014.胡瑞. 阿尔茨海默病脑实质微观结构的弥散峰度成像研究. 大连医科大学, 2014.

[24] Falangola MF, Jensen JH, Tabesh A, et al. Non-gaussian diffusion MRI assessment of brain microstructure in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Magn Reson Imaging, 2013, 31(6):840-846.

[25] Wang J. ApoEε4 allelefor mild cognitive impairment and Alzheimer's disease brain microstructure influence in diffusion kurtosis imaging research study. Shanxi Med University, 2016.王军. ApoEε4等位基因对轻度认知障碍和阿尔茨海默病脑微观结构影响的DKI研究. 山西医科大学, 2016.

[26] Chen Y, Sha M, Zhao X, et al. Automated detection of pathologic white matter alterations in Alzheimer's disease using combined diffusivity and kurtosis method. Psychiatry Res, 2017, 264(2017):35-45.

[27] Wang D, Li YY, Luo JH, et al. Age-related iron deposition in the basal ganglia of controls and Alzheimer disease patients quanti fied using susceptibility weighted imaging. Arch Gerontol Geriatr, 2014,59(2): 439-449.

[28] Li SY, He HJ, Feng XY, et al. Evaluation on the changes of brain iron deposition in patientswith Alzheimer disease using SWI phase value. Chin J Med Imaging Technol, 2011, 27(4): 698-701.李思瑶, 何慧瑾, 冯晓源, 等. 磁敏感加权成像相位值评估阿尔茨海默病脑内铁沉积. 中国医学影像技术, 2011, 27(4): 698-701.

[29] Wang D, Zhu D, Wei XE, et al. Using susceptibility-weighted images to quantify iron deposition differences in amnestic mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Neurol India, 2013, 61(1):26-34.

[30] Zhu WZ, Zhong WD, Wang W, et al. Quantitative MR phasecorrected imaging to investigate increased brain iron deposition of patients with Alzheimer disease. Radiology, 2009, 253(2):497-504.

[31] Huang XT, Qian ZM, He X, et al. Reducing iron in the brain: a novel pharmacologic mechanism of huperzine A in the treatment of Alzheimer's disease. Neurobiol Aging, 2014, 35(5): 1045-1054.

[32] Hwang EJ, Kim HG, Kim D, et al. Texture analyses of quantitative susceptibility maps to differentiate Alzheimer's disease from cognitive normal and mild cognitive impairment. Med Phys, 2016,43(8): 4718.

[33] Biswal B, Yetkin FZ, Haughton VM, et al. Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar MRI.Magn Reson Med, 1995, 34(4): 537-541.

[34] Binnewijzend MA, Schoonheim MM, Sanz-Arigita E, et al. Restingstate fMRI changes in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. Neurobiol Aging, 2012, 33(9): 2018-2028.

[35] Hu ZJ, Sheng C, Sun Y, et al. Structure and resting function MRI features of high- risk population of Alzheimer's disease. Chin J Neurol, 2014, 47(12): 824-831.胡忠婕, 盛灿, 孙宇, 等. 阿尔茨海默病高风险人群的结构和静息态功能MRI特征. 中华神经科杂志, 2014,47(12): 824-831.

[36] Kim J, Kim YH, Lee JH. Hippocampus-precuneus functional connectivity as an early sign of Alzheimer's disease: a preliminary study using structural and functional magnetic resonance imaging data. Brain Res, 2013, 1495: 18-29.

[37] Bai F, Watson DR, Yu H, et al. Abnormal resting-state functional connectivity of posterior cingulate cortex in amnestic type mild cognitive impairment. Brain Res, 2009, 1302: 167-174.

[38] Zhang HY, Wang SJ, Liu B, et al. Resting brain connectivity: changes during the progress of Alzheimer disease. Radiology, 2010, 256(2):598-606.

[39] Galvin JE, Price JL, Yan Z, et al. Resting bold fMRI differentiates dementia with Lewy bodies vs Alzheimer disease. Neurology, 2011,76(21): 1797-1803.

[40] Buckley RF, Schultz AP, Hedden T, et al. Functional network integrity presages cognitive decline in preclinical Alzheimer disease.Neurology, 2017, 89(1): 29-37.