2型糖尿病认知功能损害及其静息态功能磁共振成像研究进展

李坤华，李巍

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是由组织细胞葡萄糖代谢障碍引起的以高血糖为主要特点的全身代谢性疾病。当前，中国成年人糖尿病的整体患病率已达11.6%[1]，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)占到90%以上，并呈逐年上升趋势。认知损害是T2DM的常见并发症之一，多项研究表明T2DM会增长罹患脑血管性病变的风险，对认知造成严重损害，并使认知损害进展为痴呆的风险升高1.5～2.5倍[2]。早期发现与诊断以及适宜的临床干预是改善患者生活质量与预后的重要保障[3]。

但由于T2DM早期认知损伤缺乏宏观结构改变，因此常规影像学对其诊断及预后的评估价值极为有限。功能磁共振成像新技术的不断发展使T2DM早期认知损害的检出成为可能，其中基于血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent，BOLD)成像的静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)具有非侵入性、无电离辐射且时空分辨率较高等优势，是研究认知损害神经生理机制的有效手段，其早期发现功能性认知损害的可行性已得到广泛证实，能够以全脑或局部感兴趣区的视角反映脑活动情况。笔者将从T2DM认知功能损害的发病机制、T2DM认知功能损害与rs-fMRI成像原理的相关性及rs-fMRI主要分析方法及其在临床中的应用予以综述。

1 T2DM认知损害的发病机制

T2DM是一种复杂性代谢性疾病，多种因素可能导致其认知损害，但确切机制尚不明确。当前，认为T2DM发生认知损害的可能机制主要包括高胰岛素血症、晚期糖基化终末产物堆积、氧化应激、低血糖及脑血管病变等对神经的损伤。

1.1 高胰岛素血症

高胰岛素血症是T2DM出现认知损伤的独立危险因素，β淀粉样蛋白含量升高是引起迟发性阿尔茨海默病的关键因素，而脑内胰岛素可促进上述进程[4]，其可能的主要机制如下：①外周胰岛素透过血脑屏障进入脑脊液使β42淀粉样蛋白的水平升高[5]。②由于外周高胰岛素血症使胰岛素出现饱和，血脑屏障中的胰岛素摄入减少，从而造成脑内胰岛素水平的下降，反馈性引起胰岛素降解酶的低表达以及由胰岛素降解酶介导的β淀粉样蛋白清除减少[6]。

1.2 晚期糖基化终末产物堆积

晚期糖基化终末产物是蛋白质和脂质等与糖的聚合物，高血糖会引起晚期糖基化终末产物的聚积及其受体的上调[7]，增加血管内皮细胞的通透性，造成内皮下脂类物质的聚积。此外，晚期糖基化终末产物可作用于血小板表达CD62分子，促成血小板粘附于内皮细胞，引发血栓形成、动脉粥样硬化及脑内微血管管腔狭窄，相应供血区缺氧，无氧酵解增加，局部乳酸增多，最终引起细胞毒性水肿甚至死亡。

1.3 氧化应激

氧化应激是指当机体遭遇各种有害刺激时，体内产生的活性氧自由基超过了抗氧化物质的清除作用，导致氧化与抗氧化作用失衡，过多的活性氧自由基的蓄积会导致细胞内大分子如糖类、脂质、蛋白质及DNA的不可逆变性，造成细胞的急、慢性损伤，炎性细胞在组织间浸润。此外，氧化应激可引起细胞内线粒体损伤[8]，造成细胞利用血液中葡萄糖的能力下降，最终导致胰岛素分泌功能减退，诱导机体产生胰岛素抵抗，因此氧化应激也是T2DM的重要致病因素。

1.4 低血糖

糖尿病患者常伴有低血糖事件的发生，中度低血糖可引起神经功能损伤，而严重低血糖时则可选择性地作用于易损脑区导致神经元死亡从而加速认知功能损害的进程[9]。动物实验发现，低血糖可能通过破坏海马CA1区、颗粒细胞区的神经元受体而损伤学习和记忆功能。而对于血管内皮损伤的患者，低血糖还可以通过促成血小板聚集和纤维蛋白原形成并最终导致脑血管性病变而损害认知功能[10]。

1.5 脑血管病变

上述高胰岛素血症、晚期糖基化终末产物堆积、氧化应激及低血糖等因素均会不同程度地造成脑血管损伤，诱发神经性炎症反应和神经退行性改变，是引起认知功能障碍的直接原因。此外，T2DM还会引发神经血管偶联机制的损伤，致使神经元的损伤和凋亡，引发认知功能障碍[11]。综上，T2DM出现认知损害的机制复杂，可能与多种因素有关，而脑血管损伤是T2DM诱发认知损害甚至痴呆的关键因素，明显增加血管源性痴呆、阿尔茨海默病的患病风险。

2 T2DM认知功能损害与rs-fMRI成像原理的相关性

BOLD-MRI的成像理论基础是基于血流动力学变化引起的血红蛋白氧饱和度的改变而间接反映脑活动的变化情况。脑认知活动时耗氧增加，导致脱氧血红蛋白含量增加但同时也会反射性引起局部脑血流量的增加，导致氧合血红蛋白含量增加，且属于抗磁性物质的氧合血红蛋白增加量占优势，引起局部磁场性质发生改变，延长了T2*的弛豫时间。T2DM出现认知功能损害与脑活动异常密切相关，大量研究表明，rs-fMRI能发现T2DM患者静息状态下的异常脑活动，并与其认知功能损害有密切关系。下文将按不同的分析方法介绍rs-fMRI在T2DM认知功能损害中的应用进展。

3 rs-fMRI的主要分析方法及其在T2DM中的应用

rs-fMRI的计算方法主要分为功能分离和功能整合两类。功能分离主要研究单个体素或局部区域信号的特点；而功能整合则强调不同脑区之间的相关性，通过研究多个时间序列信号之间的相互关系反映不同脑区之间的相互作用。

3.1 功能分离

当前，普遍应用的功能分离分析法主要包括低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)、比率低频振幅法(fractional amplitude of low frequency fluctuation，fALFF)和局域一致性(regional homogeneity，ReHo)等。ALFF侧重于单个体素水平的脑活动强度的研究[12]，而ReHo则计算的是某一体素与其相邻体素间的脑活动同步性[13]。ReHo对局部神经异常活动更灵敏，而ALFF则对ReHo起到补充的作用[14]。

3.1.1 ALFF

2007年Zang等[12]选取0.01～0.08 Hz的低频段信号，对全脑体素的时间序列逐个进行傅里叶变换，再开方得到BOLD信号相对基线变化的幅度，即ALFF，间接反映各脑区自发的能量代谢强度。Xia等[15]研究表明，T2DM患者双侧颞中回、左侧梭状回及枕中回、右侧顶下小叶的ALFF值显著减小，而小脑后叶和右侧山顶的ALFF值增大，且颞中回的ALFF值与糖化血红蛋白水平和连线测试量表-B得分呈负相关，与C肽水平和胰岛β细胞功能呈正相关，由此可知，T2DM患者的颞顶枕叶部分脑区出现了神经活动下降，而小脑部分脑区神经活动增强，并且颞中回的神经活动下降对2型糖尿病认知功能损伤起重要作用。Wang等[16]发现T2DM患者额顶叶、双侧丘脑ALFF值明显减小，但小脑后叶及枕叶视觉皮层的改变与Xia等的研究[15]相反。此外，左侧胼胝体下回的ALFF值与踝臂指数呈正相关，双侧前额叶内侧回与尿清蛋白/尿肌酐、视觉皮层的大部分脑区与MoCA呈负相关，提示ALFF的异常改变与糖尿病血管病变和认知下降有关；上述两位学者部分结果不一致可能与T2DM患者入组标准存在差异，出现血管性病变的严重程度不一致有关。Zhou等[17]将轻度认知障碍患者按是否伴有T2DM进行分组，发现轻度认知障碍伴T2DM患者的额叶、颞叶、海马、杏仁核及楔前叶ALFF值的异常改变较单纯认知障碍患者明显，且明显和认知评分相关，提示T2DM是认知损伤的危险因素，促进认知损伤进程。除了全脑体素的分析外，因为后扣带回(posterior cingulate cortex，PCC)是默认网络的重要节点，秦冬雪等[18]选取左侧PCC作为感兴趣区发现T2DM伴认知障碍患者自发脑活动下降，并与MoCA呈正相关，提示左侧PCC异常自发脑活动与认知损伤有密切关系。

3.1.2 fALFF

Zou等[19]基于ALFF提出了fALFF，将其定义为特定频段与整个频段上ALFF值的比值，能有效降低脑室和动静脉系统的噪声，更真实地反映脑内静息态默认网络[20]。刘代洪等[21]发现T2DM伴轻度认知功能障碍患者fALFF值显著增高的脑区位于左侧颞下回、双侧前扣带回，且MoCA评分与左侧颞下回fALFF值呈显著负相关，而右侧舌回fALFF值明显减低，推测可能是由于左侧颞下回对右侧舌回脑活动下降的代偿程度与认知损伤有密切关系造成的。为了提高对特定异常活动脑区的探测，刘代洪等[22]又用亚频段fALFF分析方法，发现T2DM患者在0.010～0.027亚频段的部分默认网络脑区和0.027～0.073亚频段负责语义认知、视觉信息处理的相关脑区存在异常自发性活动，提示不同亚频段fALFF对不同功能的脑区探测灵敏度也不一样。

3.1.3 ReHo

由Zang等[13]首先提出，通过计算脑内每一个体素与其相邻27个体素之间肯德尔和谐系数，得到该体素的ReHo值，反映局部脑区神经活动的同步性。陈志晔等[23]发现，在早期尚未出现认知功能障碍的T2DM患者，位于皮层下和边缘叶的右侧嗅皮质、海马、丘脑及左侧壳核ReHo已出现显著减低，提示T2DM患者在尚未出现认知障碍症状时，其局部脑区神经元活动同步性已出现下降，即ReHo的异常改变早于认知功能的下降，且这些脑区主要位于皮层下结构和边缘叶，大脑皮层受累并不显著。刘代洪等[21]发现T2DM伴轻度认知损害患者存在多个右侧额上回亚区、部分小脑ReHo值明显升高，双侧额上回内侧眶额部、左侧枕中回、右侧额中回、颞下回及舌回ReHo值显著减低，与陈志晔等[23]研究不同，这些脑区主要位于大脑皮层，而皮层下和边缘叶受累并不显著。综上，提示T2DM患者认知水平不同，出现局部脑活动同步性改变的脑区亦不同。Liu等[24]发现T2DM患者右侧中央前回ReHo值减低并与数字广度评分呈明显正相关，推测T2DM患者出现了短时记忆力下降并且与中央前回的神经元活动同步性下降有密切关系。Cui等[14]、Peng等[25]以及林钱森等[26]均发现T2DM患者枕叶ReHo值下降，提示枕叶神经活动的局部一致性在T2DM认知障碍中发挥着关键性作用。Peng等[25]按是否伴有微血管病变分组后，进一步发现伴有微血管病变组左侧楔状叶及枕上回的ReHo值较无微血管病变组减低，提示T2DM伴血管病变患者负责视觉处理和记忆的脑区局部一致性下降，对应的脑功能出现严重损伤。

3.2 功能整合

与功能分离研究不同，功能整合侧重于分析多个时间序列信号间的相关性，反映病理或生理情况下信息传送和交流的特点。当前最常用的功能连接分析方法主要包含线性相关、独立成分分析(independent component analysis，ICA)和图论法(graph theory)[27]。

3.2.1 线性相关

线性相关是当前使用最广泛的功能连接分析法，主要包括基于种子点相关、感兴趣区相关两种。线性相关的优点是方法简单、可操作性强，但缺点是难以确定确切的异常脑区。Zhou等[28]以海马为种子点发现T2DM双侧海马-默认网络的连接减低并与认知损伤关系密切。T2DM常合并血脂异常，Xia等[29]发现血脂控制不达标的T2DM患者双侧海马-额中回功能连接始终存在异常，并且与连线实验-B及低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)/高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)指数相关，提示血脂控制不达标的T2DM患者出现了注意及执行认知功能的损伤，而且可能与海马-额中回功能连接异常有关，LDL/HDL比值下降可以作为认知功能下降的预警信号。除了双侧海马，PCC也常被选为种子点进行功能连接分析，多项研究[30-32]发现，T2DM患者PCC-默认网络的功能连接减弱与胰岛素抵抗关系密切，提示胰岛素抵抗在T2DM认知损害中发挥着关键性作用。此外，Chen等[33]以丘脑为种子点，发现T2DM患者丘脑-皮质功能连接出现异常，并与词语流畅度测验、复杂图形测试及连线实验-B的评分相关，提示丘脑-皮质功能连接异常在认知损伤中扮演着重要的作用。邓灵灵等[34]还以下丘脑为种子点，发现T2DM患者左侧下丘脑-左背外侧前额叶间连接强度的下降并与糖化血红蛋白值存在负相关性，由此提示T2DM损伤了同侧下丘脑与背外侧前额叶间的功能连接并与糖尿病严重程度相关。除了利用脑模板直接选择脑区作为种子点外，也可以利用ALFF、ReHo等功能分离指标先找到异常的脑区，再将其定义为种子点。例如，Liu等[24]用ReHo发现T2DM患者前扣带回、右侧梭状回、右侧中央前回及右侧额上回内侧眶部局部一致性异常，并以此为种子点进行功能连接分析，进一步发现T2DM功能连接异常主要位于额顶叶，如此不仅能观察局部脑区的情况，还能分析不同脑区间的功能连接。上述研究提示T2DM存在以海马、PCC、丘脑、下丘脑等多个脑区的功能连接异常，但部分结果不一致，主要与不同学者选取的种子点不同有关；其次由于不同研究中T2DM患者的认知水平不同，功能连接存在代偿到失代偿的变化过程，例如部分脑区出现连接增强可能是由于患者脑损害尚处于早期，由于脑网络代偿性功能重建或抑制性中间神经元的减少造成的[35]。

3.2.2 ICA

ICA的理论基础为：静息态BOLD信号的时间序列相互独立，通过计算将包括各功能网络系统信号以及生理、系统噪声等在内的原始信号的多个成分逐个分离并提取出来，定位于解剖结构上。ICA的优点是纯数据驱动，无需自定义感兴趣区(region of interest，ROI)，有效克服线性相关功能连接的缺点，能有效去除噪声干扰，主要用于静息态功能连接网络分析[36]。但ICA也有其局限性：①其结果的可靠性受自定义的成分个数影响；②各脑功能网络相互独立是ICA的理论前提，但事实上脑网络极其复杂，存在部分重叠，导致无法完全分离；③部分独立成分不易合理解释。Cui等[37]利用ICA法提取出默认网络，发现T2DM患者默认网络后群的扣带回后部皮层连接减弱并与复杂图形测试评分呈显著正相关、与连线实验-B及胰岛素抵抗水平呈负相关，提示胰岛素抵抗与默认网络后群脑网络异常密切相关，并在T2DM注意、执行等认知损伤方面发挥着关键作用。此外，王晓阳等[38]发现T2DM患者右侧前扣带回和内侧前额叶皮层功能连接减低，而灰质体积无明显差异，由此可知，默认网络功能连接的异常改变早于灰质体积的变化，为T2DM认知损伤早期预警提供了可能。Xia等[39]利用ICA发现T2DM患者出现了注意网络的损害，并与高血糖及注意力下降有关。Chen等[40]发现认知功能下降的T2DM，同时出现默认网络、左侧额顶网络和感觉运动网络的功能连接异常，并且与空腹血糖水平相关，由此可见，T2DM患者脑网络连接异常随认知损害的进展而增多。

3.2.3 图论法

目前，基于图论分析的复杂网络理论已在神经精神疾病研究中逐步流行起来，用于评估患者脑网络拓扑特性。图论法最早用于健康人脑的研究，大量研究表明正常人脑是具有小世界属性的复杂网络，它具有较高的网络效率、优化的连接结构以及较高的拓扑稳定性等特征[41]。而疾病状态下人脑网络属性改变，使网络效率和代价减低或升高[42]。图论法可以检查整个系统属性，对基于ROI和ICA的分析方法起到很好的补充作用。目前，基于图论法的复杂网络技术已成功用于阿尔茨海默病、帕金森、精神分裂等神经精神疾病认知功能障碍时脑网络的拓扑属性改变的研究[43-45]，而在T2DM中的应用鲜见报道，是今后T2DM静息态功能磁共振研究的方向。

综上所述，除了基于图论的复杂网络在T2DM中的应用鲜见报道外，大量rs-fMRI研究发现T2DM患者存在功能分离和整合方面的脑功能异常改变，多集中在默认网络、海马及颞中回等脑区，且与认知损害相关，提示rs-fMRI可作为早期发现T2DM认知损伤的有力工具。但目前研究中主要存在如下两方面问题：①部分研究结果一致性不高。推测主要与T2DM本身就是一个复杂性的全身性疾病，不同试验间患者的入组标准不一致，病情复杂程度也不一样有关，因动物实验变量更容易被严格控制，所以今后可以多从动物实验入手进一步验证。同时与rs-fMRI目前尚无统一的技术操作指南，不同学者扫描参数、数据预处理等存在不一致有关，因此尽早统一序列参数及数据处理，建立规范化的筛查体系十分必要；②对于复杂网络功能整合方面的研究较少，有待深入。

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