肾脏血氧水平依赖性成像研究进展

黄海波

肾脏是机体保持内环境稳定、调节水与电解质平衡、排出代谢物的关键器官，肾氧合状态在其生理功能发挥、疾病发生发展中具有重要意义，因此肾内氧代谢为医学关心的一个焦点。微电极、氧敏感光纤探针实验[1-2]可在动物体直接测量肾氧合状态，但因创伤、出血、感染等并发症且无法提供空间信息而难于在临床上应用。血氧水平依赖性(blood oxygen level-dependent，BOLD)磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)为弛豫率定量手段，是活体内无创性评价肾内氧代谢、反映血流动力和病理生理学的成像技术，在疾病机制研究和临床应用中前景广阔。BOLD MRI关于缺血性肾损伤、肾移植后、急性输尿管梗阻、糖尿病肾、慢性肾病及局灶性肾占位等的研究已有较多报道[3-7]，笔者现针对BOLD MRI原理及其在肾病领域的应用进行综述。

1 肾脏BOLD机理

1.1 原理

BOLD MRI是利用机体内源性血液中脱氧血红蛋白可造成微观磁场改变、自旋质子去相位，引起弛豫参数(R2*=1/T2*)变化的一种无创性氧代谢评测的磁共振技术。脱氧血红蛋白内含有不成对电子、具很强顺磁性而含氧血红蛋白则为抗磁性物质，利用高场强磁共振可揭示脱氧血红蛋白对血管及其周围组织的磁敏感差异即为BOLD效应。血液脱氧血红蛋白造成磁场波动、质子加速去相位，导致横向弛豫(T2*)短缩、T2*WI信号相对降低，通过多个回波时间点采集并计算信号与回波时间(time of echo，TE)比值的斜率即可获得R2*或T2*值，含氧血红蛋白减少、氧分压下降与R2*值升高相对应，反映组织缺氧[8]。随着磁共振成像软硬件与医学发展，BOLD在健康肾和肾病[5，9]应用逐渐增多，微电极、氧敏光纤探针直接氧测定实验[2]证实肾脏R2*值与氧分压具有良好相关性。

1.2 理论基础

肾实质[10]灌注约为心输出量的25%，皮髓质灌注比例约为9:1，即血流量大约90%供应皮质，供给髓质仅为10%，同时大量耗氧才能维持髓质功能要求，皮质和髓质氧分压(PaO2)分别约为50 mmHg和10～20 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，肾脏高灌注、氧分压梯度即正常髓质少灌注、低氧分压及高耗氧环境特点使其成为弛豫率成像的理想器官。而氧合血红蛋白析离曲线呈“S”形，髓质氧含量稍微变化可引发脱氧血红蛋白较大变动，轻微氧含量改变很难造成皮质脱氧血红蛋白严重影响，因此，肾脏BOLD更易实现髓质氧合评价。

1.3 技术基础与可行性

回波平面成像(echo planar imaging，EPI)[11]和2D或3D多回波序列[1，3-6，12]是目前的主要技术，两者均需配备昂贵软件，对比EPI，梯度序列以空间分辨率高、信噪比好、磁敏感伪影较少而更适于肾脏扫描，回波数常选择8～16，最大TE应当小于肾T2*值(3.0 T、1.5 T皮质分别约50 ms和80 ms)。随着射频与梯度的提高及技术的进步，BOLD图像已明显改善且多数学者采用手绘感兴趣区(region of interest，ROI)并通过软件获得R2*或T2*值均获得成功，近期黄海波等[12]探讨3.0 T弛豫率成像联合CMRtools (http://cmrtools.software.informer.com)软件成人肾扫描可行性，结果显示，水模、原位肾重复扫描具有良好的一致性，说明该技术可重复性高，CMRtools或可作为低投入软件评价肾氧合状态。石会兰等[13]应用3.0 T获得肾R2*值皮质、髓质、髓质R2*值与年龄呈正相关且与肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)呈负相关；Niles等[14]用1.5 T扫描显示肾R2*值皮质、髓质，提示超高场3.0 T扫描皮髓差异增大即反映肾氧梯度更敏感。

2 影响R2*的因素

T2*WI肾缘光整、皮髓质清楚，皮髓质分辨(corticomedullary differentiation，CMD)随TE增大而增加；弛豫率伪色图不同区域以蓝、绿、黄、红标识，与肾脱合血红蛋白分布相关；皮质R2*值低于髓质是肾氧梯度的反映，这是因为小管结构、微循环特点与维持尿浓缩等要求髓质生理状态氧耗明显高于皮质[13，15]。影响肾BOLD因素众多如磁场及其均匀性、脉冲参数和生理数据(如酸碱度、温度、血细胞含比、水化效应、空间血管构比、血浆容量、血管活性物等)[8，13]，此外尚有以下导致BOLD信号变化或干扰因素。

2.1 髓袢利尿剂

研究[16]证实利尿剂呋噻米(速尿)及醋唑磺胺可分别降低肾髓质和皮质R2*值，它们可减弱皮质近端小管和髓袢升支粗段主动选择性Na+重吸收作用，导致氧耗减低、组织氧分压增加，于是脱氧与氧合血红蛋白比例降低，但因利尿剂同时导致血流动力学变化，因此其对肾氧合状态影响需要谨慎解释。

2.2 水利尿

临床实验[15]表明，水负荷导致髓质T2*值明显增加(加压前26.0±2.4 ms vs 加压后28.9±3.1 ms)，皮质T2*值水加压前后无明显变化(加压前59.3±5.3 ms vs 加压后59.3±5.2 ms)，其变化率与磁敏感成像(对脱氧血红蛋白高度敏感)相位变化相关，推测可能因为水负荷引起前列腺素E2增多致髓袢升段Na+转运作用、髓质氧利用率降低，故肾脏BOLD成像必须禁水6～10 h以减少干扰。

2.3 一氧化氮(NO)、环氧酶抑制剂及碘对比剂

研究[17]发现NO与环氧酶抑制剂可造成肾髓质R2*值升高，以髓纹区最显著，此时并用碘对比剂则R2*值进一步增加，说明氧分压减低、组织缺氧，但不同对比剂所致肾损害程度不完全一致，估计可能与前列腺素合成增多、肾小管内皮损害、血液动力学与渗透性利尿等发生变化有关。值得关注的是，此类物质易引起肾损害、乃至突发功能衰竭而存在实际意义，因此碘对比剂应用于患者需即停环氧酶和NO抑制剂，而使用者必须尽量避免碘对比剂注射。

3 肾脏BOLD应用

3.1 血管病变

动脉狭窄导致肾灌注下降，达到一定程度和或持续势必引起缺血损害及肾性高血压等病生理异常。Herrmann等[3]实验显示，粥样硬化致动脉狭窄侧肾灌注减低、组织缺氧，氧分压、GFR、血流量与BOLD-R2*参数成反比，但轻度狭窄并不导致肾R2*值显著改变，而狭窄严重病例皮质和或伴髓质R2*明显增加，说明狭窄不明显时氧合水平仍可保持，但重度狭窄将超过自我调控，最后引起严重皮质缺氧及缺氧向髓质延展，证明BOLD扫描对发现灌注减少、重度狭窄等造成的脱氧血红蛋白改变可靠性高，而基于MEGRE序列的BOLD实验[18]亦证实，肾氧摄取分数等指标在动物体内被有效直接获取，但采集时间太长，尚需进一步序列研发才能用于临床应用。

3.2 肾移植

移植为终末期肾病最有效的治疗方法且日臻成熟，1年生存率已达90%，然而术后肾功能障碍仍常困扰医生与患者，其中原因约30%为急性移植排斥(acute rejection，AR)与肾小管急性坏死(actue tubular necrosis，ATN)，病理学是鉴别金标准。BOLD MRI对肾移植排斥反应和功能评估的优势已经确认，李琼等[19]研究证明BOLD扫描髓质R2*值可以有效鉴别AR组、ATN组、正常功能组，3组间皮质R2*值差异无统计学意义。黄海波等[4]以水模监测磁场，应用3.0 T扫描100名被试试验，结果AR肾髓质R2*值显著低于功能正常组和原位肾组，而皮质R2*值差异亦无统计学意义，以病理为标准，髓质R2*≤24.7 Hz，BOLD诊断早期AR的准确率为0.975，敏感性与特异度分别为86.7%和98.5%。Tholking等[20]报道AR、ATN、功能正常肾髓质的R2*值依次递增(16.2 Hz、19.8 Hz、24.3 Hz)且组间差异具有统计学意义，同时AR组髓质(124.4±41.1 ml/100 g•mim)灌注显著低于ATN组(264.9±123.5 ml/100 g•mim)和功能正常肾(220.8±95.8 ml/100 g•mim)，原因可能如下：尽管AR血流量减少、髓区氧利用提高，但灌注再分布致髓质相对灌注增加和或伴肾小管氧耗下降，最终结果氧分压升高。由此可见，BOLD可以敏感地诊断与鉴别AR、ATN，表现为髓质R2*减小而皮质变化不明显且AR下降幅度较ATN更大。

3.3 糖尿病肾病

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是终末期肾病发生与恶化的重要因素，研究[21]认为肾病的共同病理基础为慢性缺血和/或小管纤维化。BOLD在DN领域具有一定价值，王蕊等[5]探讨功能磁共振糖尿病肾病兔模型的可行性，结果认为BOLD、扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)、氧摄取分数等成像扫描均具有良好的图像信噪比及空间分辨力且肾皮髓质分界清楚。Yin等[22]探讨2型DN病例组与对照组亦发现，DN组肾R2*值比对照组明显升高且与估测eGFR显著相关，即eGFR与髓质、皮质R2*值成正、反比，推测可能与高尿糖、渗透利尿提高髓质小管负荷、减弱其氧利用等有关，髓质缺氧随病情进展而加剧。此外，DN组皮髓质R2*比值在病情较轻时升高、严重时降低，提示DN肾氧合降低且皮质缺氧较轻并延迟发生。Takiyama等[21]相信糖尿病肾小球富血供、高血糖、动静脉氧支路受限及新生血管等诸多原因直接或间接引发肾耗氧增加。早期高灌注造成肾代谢负担，高血糖引起线粒体失常、减低电解质转动效能[1]，缺氧诱导因子1的表达部分受限，减弱其对缺氧调控[23]。因此，有理由相信BOLD有助糖尿病的诊断、分期及预后。

3.4 慢性肾病

慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)是一种临床常见病、多发病，对患者造成严重影响，早期诊治对于肾功能恢复及延缓间质纤维化有重要作用。Herrmann等[3]研究显示，肾弛豫率与GFR呈负相关，即可认为肾缺氧与其功能损害成正比。王大丽等[24]应用BOLD扫描肾脏对比SPECT测定GFR发现，CKD髓质R2*值(31.2±4.9 Hz)明显高于对照组(27.7±1.3 Hz)，单肾髓质R2*值与GFR呈负相关(r=-0.415)，但单肾皮质R2*值与GFR无明显相关；髓质R2*值随病情进展而不断升高，对照组除与CKDⅠ期(29.2±3.0 Hz)差异无统计学意义外，与Ⅱ期(30.7±3.1 hz)、Ⅲ期(31.5±5.5 Hz)、Ⅳ期(32.1±1.0 Hz)差异均有统计学意义(P＜0.05)，且在较早期(GFR≥60 ml/min•1.73 m2)肾形态改变前就已异常。肾内氧代谢在CKD发生与进展中扮演着重要角色，实验证实BOLD对早期检测CKD肾氧分压及分期有一定的临床价值。

3.5 急性输尿管梗阻

机械性因素如结石、肿瘤、狭窄等常造成输尿管急性梗阻，梗阻一旦发生易引发近端泌尿系压力增加与积水，压力经由集合管传至肾小管、肾小球，时间持续或达某压力阈值，将引起血管压迫、GFR降低而最终组织缺氧和损害。Pederson等[11]报道认为，摄取分数在5%～70%时，猪肾R2*值与PO2负相关、梗阻24 h及解除梗阻时髓质R2*降低。邢金子等[25]扫描大鼠深入研究亦发现，结扎输尿管1 h及解除1 h后髓质R2*均低于基线，且结扎1 h比解除1 h髓质R2*更低，而皮质R2*组间差异无统计学意义；对于健侧，邢金子观察到梗阻前、后及解除1 h后大鼠皮质R2*依次升高、髓质逐渐下降但差异无统计学意义。现有研究显示，BOLD对于急性梗阻肾氧合及其变化有较高的辅助价值，表现为梗阻侧肾含氧增加且髓质更明显，推测可能与髓质耗能减低、氧供给与利用失调和或伴前列腺素增加造成微循环增加等有关，而对侧代偿机制造成小管耗能增加、氧平衡破坏致氧合降低。

3.6 局灶病变

Min等[6]扫描103个病灶的71个病例发现，45个肾实性占位R2*(30.6±9.4 Hz)显著高于58个囊性病变R2*值(4.5±4.8) hz，囊肿(40个)、出血囊肿(18个)、肾细胞癌(28个)、肾血管肌脂瘤(11个)病灶的R2*值分别约(1.7±1.7) Hz、(10.7±3.7) Hz、(22.6±2.6) Hz和(48.0±25.5) Hz，4组比较差异均有统计学意义。张莹莹等[26]分析病理证实的透明细胞肾癌的22个病灶及癌旁氧合水平显示，透明细胞癌R2*值(19.2±8.4 Hz)显著低于癌旁髓质(26.6±3.9 Hz)及对侧髓质(23.4±3.5 Hz)，与癌旁(19.0±5.6 Hz)、远端(19.1±4.9 Hz)及对侧皮质(17.3±1.9 Hz)差异无统计学意义。癌旁髓质R2*值高于远端(22.0±6.1 Hz)和对侧髓质，但癌旁皮质与远端、对侧皮质差异无统计学意义，由此初步认为，BOLD扫描可显示囊性及实性病变氧合的特点，帮助术前描绘癌灶及其对邻近髓质侵犯，为肾局灶病变诊断与鉴别、乃至精细手术提供了一种新技术。

3.7 对比剂肾病

对比剂肾病(contrast-induced nephropathy，CIN)为对比剂引发的肾损害，界定为对比剂注入1～5 d出现肌酐升高超过基线25%或绝对值提高0.5 mg/ml。石会兰等[7]研究两组病例磁显葡胺和普美显注射前、注射后5 min和10 min肾R2*值，结果发现5 min肾R2*值均高于基线但变化幅度(单位：%)普美显组(皮质73.8±24.5、髓质79.5±26.1)显著小于磁显葡胺组(皮质352.1±104.2、髓质281.1±89.4)，而10 min肾R*2值与5 min相比降低但普美显组(皮质-20.0±12.2、髓质-10.7±12.0)降幅小于磁显葡胺组(皮质-12.9±10.3、髓质-5.9±10.8)，提示钆剂致缺血缺氧肾损害、氧合下降，同时普美显组延迟扫描发现年龄是影响髓质R2*的恢复因素。冉鹏程等[27]于病理对照，研究碘海醇对大鼠肾外髓损伤及丹参液的保护作用，发现碘海醇致肾损伤表现为外髓部R2*值于20 min时明显升高、24～48 h时恢复至基线、72 h时再次上升持续直至7 d，肾外髓R2*值与肾小管病理评分正相关即20 min肾小管损害、24 h加重、48 h好转而72 h复又加重至第7 d达最重损伤。丹参液除于对比剂注入20 min导致一过性肾氧合降低外，可在之后时间有效拮抗对比剂损害、降低CIN机率，推测可能与丹参具有抗氧化、清除自由基和抑制过氧化等有关。故建议碘对比剂应用前后选择性丹参液注射、高危而必须增强病例更多使用普美显。

4 存在的问题

BOLD MRI尽管可以良好地反映肾氧合状态，但一些问题尚有待进一步解决和探索：(1)国内外尚鲜有弛豫率正常值及不同场强的相关性报道；(2)目前研究几乎均基于经典BOLD软件，联合CMRtools获得R2*值在肾病方面的实验鲜有文献报道。与经典软件相比，后者为网络开源软件更易于获取与应用推广且成本低廉；(3) BOLD对肾病诊断价值及其与单或多指数扩散成像、张量成像、灌注成像等对比研究尚相对缺乏；(4) BOLD对除AR、ATN外其他移植肾损害作用尚未可知；(5) R2*值无法区别氧代谢变化源于供给、损耗还是氧弥散或多原因共同作用。

综上所述，BOLD扫描操作简易，兼具无创性、不需对比剂、无射线损害、重复性好等优点，同时提供形态及功能信息，为目前评估肾氧水平的理想手段。通过肾R2*值反映肾氧合状态，有助于阐明疾病机制，对缺血性肾病、肾移植术后、糖尿病肾病与非糖尿病性慢性肾病、输尿管梗阻、局灶性占位、对比剂损害等诊断与鉴别、疗效评估或手术干预等具有重要意义并将产生深远影响。

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