右美托咪定对瓣膜置换术后老年患者的肾功能和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白值的量效关系研究

曾庆玲 唐培佳 徐月秀 庞承贵

（玉林市第一人民医院，广西 玉林 537000）

体外循环下心脏瓣膜置换术是治疗瓣膜性心脏病的常用手段。然而，急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是体外循环术的严重并发症，发生率为0.3%-30%。最新的研究表明，对于行心脏瓣膜置换术的患者，术后发生AKI患者的死亡率是未发生AKI患者的将近2倍，是患者死亡的独立危险因素[1]。同时AKI对患者的预后也有重要影响[2]。因此，早期发现和预防AKI非常重要。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）是一种新型生物标记物，是评价早期AKI的可靠指标[3]。其在肾脏组织中仅以极低水平表达或者不表达，而当炎性反应发生或上皮细胞受到损伤性刺激时，NGAL才被诱导而发生高表达[4]。有研究表明，右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）可减轻行体外循环下心脏瓣膜置换术患者的早期肾损伤，对肾脏有一定的保护作用[5]，但其对肾脏的保护作用及对NGAL表达的影响是否存在剂量依赖性尚不清楚。本研究旨在探究：对于行体外循环心脏瓣膜置换术的老年患者，右美托咪定的肾脏保护作用及对NGAL表达的影响，是否存在剂量依赖性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究采用前瞻性随机对照的研究设计，连续纳入2016年3月至2017年5月在我院就诊，年龄大于60岁行心脏瓣膜置换手术并且符合纳排标准的患者。排除标准：（1）术前有肾脏损害；（2）近期有使用肾毒性药物；（3）有肝功能不全；（4）有周围血管疾病；（5）有慢性肺部疾病；（6）有心脏手术病史；（7）有糖尿病史；（8）凝血功能异常。所有患者均严格按照研究计划进行，在执行了所有主要手术程序后提供统一的术后护理。从研究开始到结束，围手术期的所有操作均标准化执行。所有患者及家属签署参与研究知情同意书。该项目经过我院医学伦理委员会审批通过。共有92例患者入选，使用信封法将入组患者随机分为三组，安慰剂组30例，中剂量组34例，高剂量组28例。

1.2 方 法

安慰剂组接受生理盐水0.5μg/kg负荷量，10min注射完毕，并以0.5μg/kg/h持续泵注至手术结束，中剂量组接受Dex 0.5μg/kg负荷量，10min注射完毕，并以0.5μg/kg/h持续泵注至手术结束，高剂量组接受Dex 1μg/kg负荷量，10min注射完毕，并以0.5μg/kg/h持续泵注至手术结束。所有患者均进行麻醉诱导：咪达唑仑注射液0.05mg/kg、依托咪酯脂肪乳注射液0.2mg/kg、枸橼酸舒芬太尼注射液10μg/kg、注射用维库溴铵0.2mg/kg。其余围手术期的麻醉管理措施三组均相同。

1.3 观察指标

分别于术前、术后24h、术后48h收集三组患者的血清，检测患者血清NGAL水平及常规肾功能。对比三组术前及术后肾功能指标（血肌酐、尿素氮、eGFR）以及NGAL值。血清NGAL值高于149ng/mL视为异常。其它观察指标：插管随访期、术后重症监护室随访期和心房颤动的发生。

1.4 统计学分析

采用SPSS 19.0软件对数据进行分析，计量资料表示为平均值±标准差，计数资料表示为n（%）。通过使用Student’st-test比较人口统计学数据，否则，将使用Mann Whitney U检验。χ2检验和Fisher精确检验用于分析非参数变量。对正态分布数据进行单向方差分析，并比较肾功能水平和NGAL值。使用Spearman相关性分析检验Dex使用剂量与术后NGAL水平的相关性。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组基线资料比较

三组间年龄、性别、BMI、合并糖尿病、心功能分级、左室射血分数、术前EuroSCORE、换瓣手术构成比、围术期IABP使用率、主动脉钳夹时间、术后房颤发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

表1 三组患者基线资料比较[±s/n(%)]

表1 三组患者基线资料比较[±s/n(%)]

指标年龄（岁）BMI（kg/m2）男性（%）术前血红蛋白（g/L）充血性心力衰竭EuroSCORE（%）术前左室射血分数（%）F/χ2值0.215 1.355 4.74 0.732 0.379 1.603 P值0.807 0.267 0.091 0.484 0.827 0.202安慰剂组（n=30）64.4±7.5 21.8±4.1 19（63.33）130.2±11.6 6（20.00）3.4±0.9 2（6.67）11（36.67）17（56.67）11（36.70）14（46.70）5（16.70）1（3.33）62.8±11.9 96.9±29.1 3（10.00）1108.5±237.6 LVEF（≤40%）LVEF（41%-49%）LVEF（≥50%）二尖瓣置换主动脉瓣置换0.678心瓣膜手术情况高剂量组（n=28）63.9±6.9 22.6±3.9 20（71.40）132.7±11.2 5（17.86）3.6±0.7 1（3.57）10（35.71）17（60.71）12（42.90）13（46.40）3（10.70）0（0）64.3±10.7 99.1±28.8 4（14.29）1198.5±284.3中剂量组（n=34）65.2±8.3 22.1±4.5 21（61.80）133.5±10.9 5（14.71）3.8±1 2（5.88）14（41.18）18（52.94）12（35.30）14（41.20）6（23.50）1（2.94）65.5±13.3 98.2±28.6 3（8.82）1211.3±244.5 2.303 1.905 0.769二尖瓣联合主动脉瓣置换围术期IABP使用（%）主动脉钳夹时间（min）体外循环时间（min）术后房颤发生率（%）气管插管拔管时间（min）1.487 0.398 0.042 0.752 1.504 0.469 0.674 0.958 0.684 0.233

2.2 三组肾功能和血清NGAL值比较

术前三组患者血清NGAL水平差异无统计学意义（P＞0.05）。术后24h，安慰剂组、中剂量组、高剂量组患者的NGAL水平分别为（178.4±72.5）、（102.0±68.4）和（68.5±47.7）ng/mL，各组之间差异具有统计学意义（P＜0.001）。术后48h，中剂量组和高剂量组的NGAL值差异无统计学意义（P=0.066），但均显著低于安慰剂组（见表2，图1）。各组之间在常规肾功能检查的平均值（血肌酐、血尿素氮和肌酐清除率）方面差异无统计学意义（P＞0.05）。对术后NGAL水平与Dex使用剂量进行Spearman相关性分析发现，术后24h NGAL水平与Dex剂量存在负相关（R=-0.356，P=0.024）。

图1 各组NGAL水平在不同时间点的变化

表2 三组患者肾功能指标及血清NGAL水平(±s)

表2 三组患者肾功能指标及血清NGAL水平(±s)

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3 讨 论

肾功能不全的发生是心脏瓣膜置换术术后预后不良的重要因素。因此，在围手术期对肾功能损伤进行早期识别及治疗是非常重要的。研究表明，在体外循环术后，血清尿素氮、肌酐等常规肾功能指标的升高往往滞后于肾损伤数天，使得临床医生难以发现早期的肾脏损伤[6]。但中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白可以能够更早、更敏感地反映早期急性肾损伤，是早期肾损伤诊断和判断预后的标志物[7-9]。根据最近的一项研究，年龄、BMI、降脂治疗、高血压、周围血管疾病、慢性肺部疾病、血红蛋白浓度、血清肌酐浓度、先前的心脏手术、急诊手术和手术类型可能会影响AKI的风险[10-11]。根据先前描述的风险模型，发现在我们所有研究组中，肾功能不全的风险均相等（表1和2）。我们的研究结果亦显示：各组之间在常规肾功能检查的平均值（如血尿素氮、血肌酐和肌酐清除率）方面差异无统计学意义（P＞0.05）。

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白是一种与明胶酶结合的小分子铁转运变异蛋白，又称人脂质运载蛋白2或噬铁蛋白，在一般情况下，其在肾脏组织中仅以极低水平表达或者不表达，而当炎性反应发生或上皮细胞受到损伤性刺激时，NGAL才被诱导而发生高表达[12]。我们的研究结果显示：术前血清NGAL水平在所有组中均相似。安慰剂组、中剂量组、高剂量组术后24h的NGAL水平分别为（178.4±72.5）、（102.0±68.4）和（68.5±47.7）ng/mL，不同浓度组之间差异具有统计学意义（P＜0.001）。术后48h中剂量组和高剂量组的NGAL值差异无统计学意义（P=0.066），但均显著低于安慰剂组（表2，图1）。各组之间在常规肾功能检查的平均值（如血尿素氮、血肌酐和肌酐清除率）方面差异无统计学意义（P＞0.05）。这再次证明NGAL对于早期发现肾功能不全方面比常规肾功能测试更有价值。这样的检测对于AKI的早期治疗和预防非常重要[13-17]。我们研究的主要优势之一是，使用NGAL来作为肾脏损害的标记物，包括亚临床损害。我们的研究与文献结果一致，即术后24h和48h的血液尿素氮、血清肌酐和肌酐清除率的主要终点，各组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。即如果使用常规肾功能指标（如血液尿素氮，血清肌酐水平和肌酐清除率）来诊断肾功能不全，可能会不如用血清NGAL水平及时，这可能导致假阴性的结果。NGAL在早期诊断肾损伤方面优于尿素氮、肌酐，能够更早、更敏感地反映早期急性肾损伤，是早期肾损伤诊断和判断预后的标志物[13-14]。因此，我们建议使用有价值的生物标记物NGAL来诊断早期的肾功能不全。

右美托咪定是一种镇静和选择性的α-2肾上腺素受体激动剂。有研究表明，右美托咪定可减轻行体外循环下心脏瓣膜置换术患者的早期肾损伤，对肾脏有一定的保护作用[19]。李红霞等人评估了右美托咪定对亲体肝移植患儿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白的影响，其结果显示：右美托咪定能够降低围术期肝移植患儿NGAL浓度，减轻缺血再灌注诱发的肾损伤[20]。陈文华等人的研究亦发现：右美托咪定可降低NGAL浓度，减轻体外循环下心脏瓣膜置换术患者的早期肾损伤，对肾脏有一定的保护作用[21]。这可能与右美托咪定能改善肾脏血流有关。有学者证实右美托咪定可通过上调去乙酰化酶SIRT3，减轻线粒体损害，抑制细胞凋亡，从而改善肾缺血再灌注损伤[22]。还有学者证实右美托咪定可减少脓毒症大鼠肾小管上皮细胞TLR4的表达，对肾脏起保护作用[23]。但这些研究均未对其肾脏的保护作用及对NGAL表达的影响是否存在剂量依赖性进行研究。我们的结果显示：右美托咪定对其肾脏的保护作用及对NGAL表达的影响是存在剂量依赖性的。

综上所述，本研究表明在体外循环下瓣膜置换术使用Dex可以预防AKI发生。相较于常规的肾功能检查，包括血液尿素氮、血清肌酐和肌酐清除率测量值，NGAL能在术后更早期检测到肾功能的异常，并且发现Dex剂量与术后血清NGAL水平存在依赖性的关系。