二甲双胍对心血管保护作用的机制探讨

韩熙瑞 王 钰

（兵器工业北京北方医院，北京100089）

✿综述及其他✿

二甲双胍对心血管保护作用的机制探讨

韩熙瑞 王 钰

（兵器工业北京北方医院，北京100089）

二甲双胍（metformin）是广泛应用于临床的一线口服降糖药，除了能够降低血糖，改善胰岛素抵抗之外，还具有心血管保护作用。本文就二甲双胍对心血管保护作用的机制做一综述。

二甲双胍；糖尿病；动脉粥样硬化；心肌梗死；心力衰竭；高血压；心房纤颤

二甲双胍（metformin）是临床广泛应用于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）治疗的一线药物。其降糖作用主要是通过降低食物吸收及糖原异生、促进组织吸收摄取葡萄糖来实现。此外，二甲双胍不刺激胰岛素分泌，不会出现低血糖反应，对于高胰岛素血症具有降低血浆胰岛素的作用，亦被称作“胰岛素增敏剂”[1]。

UKPDS（UK Prospective Diabetes Study Group）研究表明[2]，相比于常规治疗，二甲双胍可使T2DM患者全因死亡率下降36%，心肌梗死发病风险降低39%。与格列吡嗪相比，二甲双胍可减少合并冠心病的 T2DM患者心血管事件发病率[3]。REACH（Reduction ofAthero-thrombosis forContinued Health Registry）研究显示，二甲双胍可使T2DM伴动脉粥样硬化患者死亡率降低24%[4]。以上研究提示，二甲双胍的心血管保护作用是独立于降糖作用之外的。

1 二甲双胍与动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）

二甲双胍具有减少动脉壁脂质沉积、抑制斑块形成和防止血栓形成的作用，可减缓并抑制动脉粥样硬化的进展[5]，保护血管完整性。二甲双胍还能减少T2DM患者颈动脉内膜中层厚度。可见二甲双胍作用于AS进展的各个阶段，对AS的形成有抑制作用。可能机制：

1.1 改善胰岛素抵抗（IR）

胰岛素抵抗是指外周靶组织对胰岛素的敏感性降低，导致常量的胰岛素表现低于正常的生理效应，常与高胰岛素血症并存。二甲双胍在有效改善高血糖血症的同时，还可以抑制细胞线粒体呼吸链复合体1，减少ATP生成[6]，抑制AMP脱氨酶（AMPD）的活性[7]，增加AMP，使AMP/ATP比值增加，激活AMPK，进而增加外周葡萄糖的摄取，增强胰岛素敏感性和增加脂肪酸氧化，进而改善IR；其次，二甲双胍使细胞AMPK磷酸化，使乙酰COA羧化酶(ACC)失活，抑制脂肪酸合成酶的活性，抑制肝脏糖异生，从而改善IR[8]。

1.2 调节脂代谢

二甲双胍可以降低甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、总胆固醇（TC）水平[9]，从而纠正脂代谢紊乱，降低粥样硬化斑块形成。

1.3 减轻炎症反应

炎症反应在AS发生发展过程中的作用已得到认同，动脉粥样硬化也是一种炎症病变。研究表明[10]，二甲双胍可以抑制炎症反应，通过抑制NF-κB和IL-1β的活化，进而减少炎症因子IL-6、IL-8在内皮细胞、血管平滑肌细胞和巨噬细胞的表达，进而减轻炎症反应。

1.4 保护血管内皮细胞

内皮细胞损伤是AS发生的重要环节，二甲双胍除了可通过抑制炎症反应和经NF-κB途径减少内皮细胞外[10]，还可以保护高糖诱导的内皮细胞损伤，通过线粒体通透性转换依赖的途径，独立于其降糖作用之外[11]。

2 二甲双胍与心肌梗死

UKPDS研究表明[2]，二甲双胍治疗改善2型糖尿病患者心血管功能，减少心血管事件和降低死亡率。Soraya等[12-13]予以非糖尿病的健康SD大鼠短期二甲双胍预处理后，制作异丙肾上腺素诱导的心肌梗死模型，结果显示二甲双胍处理组较未处理组抑制心电图ST段抬高，降低左室舒张末期压力，增加左室收缩力。

GIPS-III临床试验[14]并没有证明非糖尿病的急性心肌梗死患者PCI后予以为期4个月的二甲双胍与安慰剂组比较有明显改善心功能的作用。但分析其阴性结果，可能在心肌再灌注时二甲双胍没有达到有效的血药浓度，也可能与用药剂量、时间，病人选择等有关，有待进一步研究。动物实验结果提示，心肌缺血给予二甲双胍治疗可能是有益的，可能机制：

2.1 二甲双胍抑制炎症反应

Soraya等[12]的实验中观察到，二甲双胍预处理的大鼠心梗后TLR活性被抑制，减少血清和心肌炎症因子IL-6、TNF-α水平，降低心肌髓过氧化物酶活性，减少血浆中性粒细胞数，减轻炎症反应，减少心肌纤维化。

2.2 改善缺血再灌注损伤

缺血再灌注模型中，二甲双胍减少心肌细胞凋亡[15]，增加NO合成改善内皮细胞功能[16]，保证心肌缺血时能量生成[17]。

3 二甲双胍与心力衰竭

二甲双胍因心功能恶化时可能加剧乳酸酸中毒而禁用于糖尿病合并心功能衰竭的患者。但是，流行病学研究表明[18]，二甲双胍是安全的，且可能是糖尿病合并心衰患者的首选。，没有研究证据表明二甲双胍增加乳酸酸中毒的危险[19]。糖尿病合并ST段抬高型心肌梗死患者，二甲双胍治疗与非二甲双胍治疗相比，心肌梗死面积较小[20]。二甲双胍可改善肥胖小鼠的血管重构和心脏胶原沉积[21]。改善心力衰竭可能与其抑制心室重构有关，机制可能：

3.1 抑制心肌细胞凋亡

通过激活AMPK，抑制caspase-3活性，抑制心肌细胞凋亡[22]，同时存在不依赖caspase-3的途径[23]。

3.2 抑制纤维化

抑制血管紧张素II诱导的心脏成纤维细胞向成肌纤维细胞转变，通过抑制ROS（reactive oxygen species），缓解心脏纤维化。

3.3 改善血管内皮功能

可激活 AMPK引起 eNOS（endothelial nitric oxide synthase，内皮型一氧化氮合酶）磷酸化增加，使血浆和心肌NO浓度增高，改善血管内皮功能，减轻心肌损伤[16]。

4 二甲双胍与高血压

二甲双胍对高血压合并2型糖尿病患者具有良好的降压效果及调脂作用[24]。二甲双胍既可以改善糖脂代谢异常，还可以协同平稳降压。改善血压的可能机制：

4.1 改善血管内皮功能，扩张血管

可通过激活AMPK，增加NO合成，扩张血管，增加灌注，改善内皮功能；抑制α受体直接舒张血管[25]。

4.2 改善胰岛素抵抗（IR）

通过激活AMPK增加外周葡萄糖摄取和脂肪酸氧化，抑制肝脏糖异生，上调胰岛素受体数目，增强胰岛素敏感性，从而改善胰岛素抵抗IR[9-11]。

5 二甲双胍与心房纤颤

心房纤颤（AF）是最常见的心律失常类型，在临床有很高的发病率和死亡率。目前对房颤的治疗和预防也不理想[26]。房颤在糖尿病病人很常见，糖尿病病人较正常人发生房颤的风险高约40%[27]。回顾性研究表明[28]，二甲双胍可以减少2型糖尿病患者AF的风险，且保护作用发生在使用二甲双胍至少两年以后。

糖尿病对房颤的具体影响机制尚未阐明，但是自主神经、电机械、结构重塑、氧化应激、连接蛋白重构、血糖波动等发挥了重要的作用[27]。Chang[28]等在体外实验中证明，二甲双胍减少心动过速诱导的活性氧生成和心肌纤维受损，改善心房重构，这可能为其改善糖尿病病人AF的机制，仍需进一步动物和临床实验来证明其保护机制。

6 展 望

二甲双胍有良好的降糖效果、广泛的适用人群和较少的副作用。其独立于降糖外的心血管保护作用，我们需要更多的实验来探究，为今后预防心血管疾病和合理使用奠定理论基础。

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