米力农治疗慢性心力衰竭伴缓慢性心律失常临床疗效及安全性观察

吴朝勇　薛　龙　易　勇

（四川省自贡市第四人民医院，四川　自贡　643000）

论著／心力衰竭

米力农治疗慢性心力衰竭伴缓慢性心律失常临床疗效及安全性观察

吴朝勇薛龙易勇

（四川省自贡市第四人民医院，四川自贡643000）

【摘要】目的观察米力农治疗慢性心力衰竭伴缓慢性心律失常患者的临床疗效及安全性。方法将63例慢性心力衰竭合并缓慢性心律失常的患者随机分为两组，对照组予以常规抗心衰治疗，治疗组在常规治疗基础上加用米力农。观察两组治疗前后临床心功能NYHA分级、B型利钠肽（BNP)水平、左室射血分数(EF)、左室舒张末期内径(LVEDD)、24小时动态心电图指标：平均心室率、室性心律失常、长RR间期。结果两组患者治疗后心功能分级、B型利钠肽（BNP)水平、左室射血分数(EF)均有显著改善，治疗前后差异具有统计学意义(P＜0.05)；治疗组较对照组患者BNP下降水平、LVEF升高幅度更显著，差异具有统计学意义(P＜0.05)；但两组左室舒张末期内径(LVEDD)治疗前后改善不明显，无统计学差异（P＞0.05）。两组治疗前后平均心率、室性心律失常、长RR间期事件无明显增加，组间及组内差异无统计学意义(P＞0.05)。结论在常规抗心衰治疗基础上短期使用米力农治疗慢性心力衰竭伴缓慢性心律失常，临床疗效显著且安全可靠。

【关键词】心力衰竭；缓慢性心律失常；米力农

慢性心力衰竭是一种复杂的临床综合征，为多种心脏疾病的终末阶段，有临床症状者，5年病死率与恶性肿瘤相仿[1]，急性失代偿年死亡率高达34%[2-3]。老年人为心力衰竭的主要群体，随着我国人口老龄化发展，心力衰竭的发病率将显著增加；且伴随着年龄的增加，心脏心肌及传导系统退行性变、纤维化、缺血、使用抗心律失常药物等均可导致缓慢性心律失常。慢性心力衰竭急性失代偿常危及生命，必须紧急治疗。有组织的综合治疗，可以明显提高心衰治愈率和达标率，降低再次心脏事件的发生率[4]。米力农作为非洋地黄类及非儿茶酚胺类正性肌力药，在20世纪90年代初已在美国等国家广泛用于慢性心力衰竭患者。本研究旨在评价米力农在慢性心力衰竭伴缓慢性心律失常患者治疗中的疗效及安全性。

1　资料与方法

1.1研究对象

入选2010年1月至2013年1月因慢性心力衰竭伴缓慢性心律失常的住院患者共63例，年龄42～83岁，平均年龄（68.2±8.7）岁，其中男性38例，女性25例；心功能（NYHA分级）Ⅱ级9例，Ⅲ级32例，Ⅳ级22例；病因：风心病6例，冠心病26例，扩心病22例，高血压性心脏病5例，酒精性心肌病2例；糖尿病心肌病2例；心律失常包括：慢室率房颤、窦性心动过缓、窦性停搏、一度房室传导阻滞及二度Ⅰ型房室传导阻滞。排除标准：肥厚型梗阻性心肌病、主动脉狭窄或动静脉分流患者、近3月内有心肌梗塞及严重心绞痛患者、严重肝肾功能损害者、严重贫血者、2008年ACC/AHA/ HRS心脏起搏器植入指南所列适应症者。

1.2研究方法

1.2.1入选对象随机分为米力农治疗组21例和对照组32例；两组间年龄、性别、病因比较无统计学差异（P＞0.05）。两组均予以卧床休息、吸氧、利尿、血管紧张素转换酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂常规抗心衰治疗；治疗组加用米力农注射液（山东鲁南贝特制药有限公司国药准字号：H10970051，规格5mg/支），先予以50μg/kg静脉注射（时间10min）后以0.5μg/kg·min微泵静脉持续注射，疗程7天。分析治疗前后心功NYHA分级、B型利钠肽（BNP)水平、左室射血分数(EF)、左室舒张末期内径(LVEDD)、24小时动态心电图的变化。

1.2.2观察项目（1）心功能变化：根据NYHA心功能分级，于入院时及住院第8日各评价1次。

（2）BNP：患者入院后即刻采用EDTA塑料采血管抽取肘正中静脉血5ml，并立即送检；住院第8日再次复查。仪器使用德国西门子公司生产的ADVIA CentaurXP全自动化学发光免疫分析仪；试剂也使用其生产的B型心钠素测定试剂盒（直接化学发光法）。

（3）经胸超声心动图检查：分别于入院当日及住院第8日应用GE公司Vivid7型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率选用2.0-4.0MHz,多普勒彩色血流显像；专人统一采用辛普森法测定左室功能：EF、LVEDD。

（4）24小时动态心电图使用康泰医学系统有限公司生产的TLC4000动态心电图仪，由专人操作，分别测量入院当日及住院第8日24小时平均心室率、室性早搏次数及类型、长RR间期次数（RR＞3s）。

1.3疗效评定标准

（1）患者根据NYHA心功能分级法，显效：改善级别幅度在2个或以上；有效：心功能改善幅度在1个级别；无效：患者心功能无改善或恶化。总有效率=有效+显效。

（2）B型利钠肽（BNP)水平、左室射血分数(EF)、左室舒张末期内径(LVEDD)。

1.4不良事件观察

（1）室性早搏按Lown标准分级。0级：无室性早搏；1级：偶发的、单个的室性早搏，＜30/h，2级：频发的、单个室性早搏，≥30/h；3级：多源室性早搏；4A级：连发成对室性早搏；4B：≥连发3次以上的室性早搏（短阵室性心动过速）；5级：RonT现象。（2）平均心率。（3）长RR间期事件（RR≥3s）。

1.5统计学分析

所有数据均用SPSS13.0统计软件处理，计量资料数据以均数±标准差表示，采用t检验进行组间比较；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

两组患者治疗后心功能分级均较治疗前明显改善(P＜0.05)，结果如表1、2所示，治疗组总有效率为87.10%（27/4），对照组为75.00%（24/8），两组间无统计学差异（P=0.22，P＞0.05）。

两组治疗前后B型利钠肽（BNP)水平均明显下降(P＜0.05)，且治疗组下降幅度较大，组间有统计学差异（P=0.00，P＜0.05）；两组治疗后EF均较治疗前增加（P＜0.05）,且治疗组左室射血分数(EF)增加明显，组间有统计学差异（P=0.04，P＜0.05）；两组左室舒张末期内径(LVEDD)均降低不明显，组间及组内均无统计学差异（P=0.85，P＞0.05）。

不良事件见表3，两组治疗前后24小时动态心电图平均心室率变化不显著，无统计学差异；室性早搏及长RR间期无明显增加，组间及组内均无统计学差异(P＞0.05)。

表1　两组治疗前后各项指标变化

表2　两组治疗后临床心功能改善效果对比[n(%)]

表3　两组治疗前后动态心电图指标变化（n）

3　讨论

慢性心力衰竭常伴有器质性心脏疾病，心肌重构是心衰发生、发展的根本机制。恶性心律失常及晚期泵衰竭均为其主要死因[5]。急性失代偿是急性心力衰竭的一种表现形式，其主要表现为心脏负荷加重，心排血量骤降，肺循环压力升高，周围循环阻力增加，引起肺循环充血而出现肺淤血、急性肺水肿、组织器官灌注不足、心源性休克等临床综合征。虽既往大量临床研究表明纠正心力衰竭时的血流动力学异常、缓解临床症状的短期治疗并不能改善患者的长期预后和病死率，但缓解各种严重症状，稳定血流动力学状态是保护重要脏器、使用β1受体阻滞剂及ACEI改善预后的前提。强心类药物作为常见抗心衰制剂广泛用于临床，短期使用能积极改善血流动力学异常、增加心输出量、降低左室充盈压，缓解临床症状。本研究患者均合并缓慢性心律失常，因洋地黄类药物除有反射性迷走神经兴奋外，尚涉及交感和副交感神经对心脏组织间接作用，使房室和窦房结传导速率减慢,而限制其使用。

米力农是第二代PDEIII选择性抑制剂，为非洋地黄及儿茶酚胺类强心药物。既往研究表明其对各种疾病所致严重心衰优于多巴胺、洋地黄、多巴酚丁胺类药物。其小剂量使用表现为正性肌力作用，随着药物剂量增加，逐渐达到稳态的最大正性肌力效应时，其扩张血管作用也可随剂量的增加而逐渐加强。其正性肌力作用主要通过抑制磷酸二酯酶，使心肌细胞内环磷酸腺苷（cAMP）浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。其扩血管效应考虑为平滑肌细胞内cAMP的增高可抑制肌球蛋白轻链激酶磷酸化，促进肌浆网内钙的再分布，调节松弛时钙的重吸收，最终导致细胞内Ca2+浓度降低，平滑肌兴奋收缩耦联过程受抑制，动、静脉血管扩张[6]。本研究中治疗组使用米力农后心功能分级较治疗前明显改善，EF、BNP改善均较常规组显著改善，有统计学差异，获得满意效果，与文献报道基本符合[7-8]。但患者LVEDD改善不明显，考虑与疗程过短，观察时间不够有关。既往研究显示米力农有轻微的加快房室传导的作用，虽本研究治疗组用药期间也未出现明显心率增快，但也未出现R-R间期≥3s的事件，相对而言更适合此类患者。米力农不良反应以心律失常常见，依次为室性期前收缩、室性心动过速、房性期前收缩[9]，且既往也存在米力农使用过程中出现严重室性心律失常致人死亡的报道[10]。但在本研究中，米力农组在推荐浓度范围内静脉注射并未发生严重恶性心律失常事件，考虑室性心律失常与血药浓度过高有关[11]。

本研究中，米力农组在推荐浓度范围内静脉注射患者心功能明显改善，未发生严重恶性心律失常事件，表明其治疗心力衰竭失代偿伴慢性心律失常在短期内是安全有效的，但鉴于本研究对象数量相对较少，随访时间短，有待进一步大样本、多中心、长时间的临床试验观察，提供更有力的临床证据。

参考文献

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Clinical efficacy and safety of milrinone in chronic heart failure patients with bradyarrhythmias

WU Chao-yong,XUE Long,YI Yong
(Department of Cardiology,The Fourth People's Hospital of Zigong,Zigong 643000,China)

【Abstract】ObjectiveTo observe the clinical efficacy and safety of milrinone in chronic heart failure(CHF) patients with bradyarrhythmias.MethodsSixty-three CHF patients with bradyarrhythmias were randomly divided into two groups:control group receiving conventional cardiotonic treatment and study group receiving milrinone in addition to conventional treatment.The treatment outcomes of the two groups were evaluated based on NYHA classification,B-type natriuretic peptide(BNP)level,left ventricular ejection fraction(LVEF),left ventricular end-diastolic diameter(LVEDD), and 24-hour Holter data(average ventricular rate,ventricular arrhythmias,and long RR interval).ResultsAfter treatment,both groups showed significant improvements in NYHA classification,BNP level,and LVEF(P＜0.05),and the treatment group had a significantly higher decrease in BNP level and a significantly higher increase in LVEF(P＜0.05); however,the two groups showed no significant improvement in LVEDD(P＞0.05).In addition,the two groups had no significant increases in average heart rate and the incidence of ventricular arrhythmia and long RR interval after treatment,and no significant differences were seen in these parameters between the two groups(P＞0.05).ConclusionShort-term use of milrinone in addition to conventional cardiotonic treatment has significant clinical efficacy and good safety in CHF patients with bradyarrhythmias.

【Key words】Heart failure;Bradyarrhythmias;Milrinone