轻型脊柱结核药物治疗149例临床分析

崔海燕，胡媛媛，马 俊，肖和平，吴福蓉

同济大学附属上海市肺科医院结核病临床研究中心，上海市结核病（肺）重点实验室，上海 200433

结核病是一种严重危害人类健康的慢性传染性疾病，可累及全身几乎所有器官和组织［1］。骨关节结核约占结核病患者总数的5% ~ 10%，其中脊柱结核占50%，是最常见也是最危险的骨结核感染部位［2-3］。在发展中国家，脊柱结核是脊柱畸形和截瘫最重要的原因之一［4］。在有效抗结核药物出现之前，脊柱结核的自然病程需历经3个阶段：发病阶段、破坏阶段、修复及强直阶段，全程跨越3 ~ 5年，导致高致残率和高病死率［5］。抗结核药物的出现为结核病的治疗带来变革，它是轻型脊柱结核治疗的基石，也有助于促进复杂脊柱结核愈合、减少复发、改善外科手术治疗预后；然而目前关于脊柱结核药物治疗方案、疗程、手术适应证的争论较多，尚未达成共识［6-7］。本研究回顾性分析2012年1月—2013年12月本院收治的149例轻型脊柱结核患者临床资料，评估药物治疗轻型脊柱结核的疗效，为完善脊柱结核临床分型及抗结核药物治疗方案奠定基础。

1 资料与方法

1.1 诊断及纳入标准

脊柱结核诊断标准（符合下述三者之一）：①病理学诊断，CT引导下穿刺活检病理结果证实为结核，标本活检的组织病理结果显示为结核性肉芽肿和干酪样坏死组织；②细菌学诊断，局部脓液抗酸染色涂片或结核分枝杆菌培养阳性；③临床、影像学表现等支持脊柱结核诊断，排除其他疾病且诊断性抗结核治疗有效者。

轻型脊柱结核诊断（参考GATA标准［8］及张泽华等［9］的分型标准修订）：①单椎体中央型结核、双椎体边缘型结核或附件结核无椎管侵犯；②骨质破坏较轻（<1/3椎体高度）；③椎旁脓肿较小（椎旁脓肿单侧横径< 2 cm），无腰大肌脓肿等流注脓肿；④无神经功能障碍，无明显后凸畸形（Cobb角< 30°）；⑤无明显椎间失稳。

纳入标准：①年龄≥18岁，男女不限；②累及部位不限，包括颈椎、胸椎、腰椎、骶椎结核；③血结核分枝杆菌T细胞斑点试验（T-SPOT.TB）阳性；④本研究定义的轻型脊柱结核；⑤病程≤6个月。排除标准：①服药依从性差；②体质极差，严重肝功能受损不能耐受药物治疗。

1.2 一般资料

根据以上标准，共149例患者纳入本研究，其中男92例、女57例，年龄（44.23±18.46）岁，病程（2.77±1.54）个月。CT引导下穿刺活检病理明确诊断61例，椎旁脓肿穿刺液细菌阳性诊断8例，临床诊断80例。病变累及椎体部位：颈椎3例，胸椎45例，胸腰段26例，腰椎60例，腰骶段15例。临床症状：疼痛122例，发热32例，盗汗44例，消瘦59例。体征：活动受限104例，叩痛134例，局部畸形19例。影像学表现：椎间隙破坏131例，椎旁脓肿98例，后凸畸形58例，骨质破坏141例。初治患者134例，复治患者15例。97例患者合并肺结核。

1.3 药物治疗方案

抗结核治疗方案为6HREZL/6HREZ：异烟肼（H，300~600 mg/d）、利福平（R，450~600 mg/d）、乙胺丁醇（E，750 mg/d）、吡嗪酰胺（Z，1 500 mg/d）、左氧氟沙星（L，600 mg/d），强化期和巩固期各6个月，共12个月。辅以高蛋白食物，适量牛奶，少食多餐，高维生素食物，避免高嘌呤食物等营养支持治疗。强化期卧床休息为主，巩固期适当日常活动。

1.4 定期随访

治疗期间每个月监测血常规、肝肾功能、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP），治疗开始后每3个月行影像学检查（CT或MRI）。停药后每3个月门诊随访至12个月，以后每6个月门诊随访至24个月。随访时观察临床症状及体征的改善情况；采用疼痛视觉模拟量表（VAS）评分［10］评价疼痛改善情况，通过CT或MRI观察骨质愈合及脓肿吸收情况。临床治愈标准［11］：①全身情况良好，体温正常，食欲好。②局部无明显症状，无脓肿或窦道。③影像学检查显示脓肿缩小、消失或已经钙化；无死骨，病灶边缘轮廓清晰。④3次检测ESR均正常。⑤正常日常活动1年仍能保持上述4项指标。

1.5 统计学处理

采用SPSS 20.0软件对数据进行统计学分析。计数资料采用频数和构成比描述；计量资料采用x±s表示，治疗前后比较采用配对t检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 疗效评价

138例患者在完成12个月的药物治疗后达到临床愈合标准，治愈率92.62%，在2年的随访中未见复发。11例患者在药物治疗后3个月内接受手术治疗（5例因治疗过程中疼痛症状明显且无缓解、6例因影像学显示椎旁脓肿继续增大）；11例患者实验室检查结果均未提示结核耐药依据。

治疗后3个月随访，大多数患者疼痛基本缓解并稳定，影像学检查显示椎体破坏区骨质稳定，边缘骨质硬化，脓肿开始吸收。6个月随访，患者无明显临床不适症状，影像学检查显示出现椎间融合现象，脓肿明显吸收。9个月随访，影像学检查显示椎间融合，脓肿基本吸收。1年随访，患者无临床症状，影像学检查显示椎间融合，椎体、椎间盘基本恢复正常，无脓肿影。典型病例影像学资料见图1。18和24个月随访，患者病情无变化，病灶稳定。治疗3个月时患者ESR、CRP、Cobb角和VAS评分均较治疗前有所改善，除Cobb角外，差异均有统计学意义（P < 0.05，表1），治疗12个月时以上指标进一步改善，与治疗3个月及治疗前相比，差异均有统计学意义（P < 0.05，表1）。

图1 典型病例影像学资料Fig. 1 Imaging data of a typical case

表1 各时间点ESR、CRP、Cobb角和VAS评分Tab. 1 ESR，CRP，Cobb’s angle and VAS score at each time point N=149，x±s

2.2 抗结核药物安全性

抗结核药物不良反应主要包括胃肠道反应、肝肾功能异常、高尿酸血症、周围神经炎、视物模糊等，大部分发生在治疗开始的前3个月（五联药物强化治疗期），以胃肠道反应、血尿酸增高和肝功能异常为主，但均为轻度变化。对于轻度或无症状的药物不良反应无需停药，但须视具体情况及时处理。本研究患者发生胃肠道反应33例、高尿酸血症59例、肝功能异常30例，给予护胃药物、降尿酸药物和护肝药物等处理后均继续完成治疗；白细胞减少15例，予口服升白细胞药物后均纠正；周围神经炎11例，予加用维生素B6缓解四肢麻木；视物模糊4例（2.68%），予停用乙胺丁醇。

3 讨 论

脊柱结核是全身结核病的局部感染表现，随着生活水平的提高及结核分枝杆菌的变异，脊柱结核患者的症状往往不典型，起病隐匿，发病缓慢，全身症状在早期不明显。因此临床医师在重视患者临床症状和体征的同时，应不拘泥于症状和体征，对可疑病例尽早进行必要的辅助检查，以便早诊断、早治疗。目前先进的成像技术，如MRI使脊柱结核的早期诊断更容易，典型脊椎结核的影像学表现为相邻椎体骨质破坏、椎间盘破坏、椎间隙狭窄或消失、椎旁脓肿形成等。

有效的药物治疗是杀灭结核分枝杆菌、治愈脊柱结核的根本措施，大多数脊柱结核采用规范的抗结核药物治疗及全身营养支持均可治愈。英国医学研究委员会（MRC）曾开展大规模的除颈椎以外的脊柱结核临床随机对照研究，15年随访结果表明，单纯门诊药物治疗远期治疗满意率可达87%［12］。Rasouli等［13］认为抗结核药物在脊柱结核患者的预后中起主要作用。一些研究已经证实了药物治疗对无神经系统受损、脊柱不稳和严重后凸畸形的患者，无论是否存在椎旁脓肿均疗效确切［14-15］。早期规范的药物治疗可预防神经系统严重并发症的发生［16］。异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺联合强化期后异烟肼和利福平总周期为18或12个月是临床最常见的治疗方案，但服药周期长会带来患者依从性降低、药物不良反应发生率增加等问题［13，17］。由此带来了对抗结核治疗短程、超短程药物方案的探索。尽管短程、超短程药物治疗可降低药物不良反应发生率，但增加了短程药物治疗的“放大效应”（即感染的耐药菌的耐药性加重）风险，而结核分枝杆菌耐药大部分是不合理治疗使耐药菌变为优势菌造成的。对于疗程过短药物治疗应该持审慎态度，因为治疗后的病灶无法确认是静止病灶还是治愈病灶［18］。吴启秋等［19］研究表明，除目前常用的一线抗结核药物（利福平、异烟肼、链霉素、乙胺丁醇），利福喷丁和氟喹诺酮类都可渗入骨脓肿病灶中达到有效抑菌或杀菌浓度。氟喹诺酮类中的左氧氟沙星，口服吸收完全，生物利用度高，组织渗透强，体内分布广泛，在酸性环境中对细胞内外的结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌有很强的抗菌活性，并且与常规抗结核药物无交叉耐药性，还兼具价廉、服药简单、药物不良反应少的特点，值得推广［20］。本研究采用强化期6HREZL，巩固期6HREZ的药物治疗方案，治疗1 ~ 3个月后，大多数患者症状和脊柱疼痛改善，ESR和CRP降低，138例患者在完成12个月的药物治疗后达到了临床愈合标准，治愈率92.62%。相比18个月的药物治疗，整体治疗的依从性提高，与其他研究报道相比，不良反应发生率没有增高［17］。

全国第五次结核病流行病学抽样调查结果显示，中国结核病耐多药率为10.7%，耐多药结核病的危害日益凸显［21］，是治疗领域的难点。秦世炳等［22］的研究发现脊柱结核病灶中结核分枝杆菌耐药仍以常规药物（异烟肼、利福平、链霉素、利福喷丁）为主，耐多药脊柱结核以复治患者（以获得性耐药）为主，应早期获得此类患者耐药及药敏情况，给予规范的抗结核药物治疗的同时结合手术治疗。本研究患者中未发现耐多药患者，可能与入选病例均为早期轻型脊柱结核有关。

脊柱结核手术治疗适用于诊断可疑情况下组织取样，椎旁脓肿较大，不耐受3 ~ 6个月的抗结核药物治疗，在抗结核药物治疗中神经症状体征持续或恶化，神经系统并发症缓解后再复发，脊柱不稳和严重后凸畸形等情况［23］。全身抗结核药物治疗是脊柱结核治愈的根本，手术治疗必须在药物治疗的基础上实施，术后仍然需要药物治疗来完成整个治疗过程。

综上，脊柱结核是全身结核病的局部感染表现，规范的药物治疗是杀灭结核分枝杆菌、治愈脊柱结核的根本措施。本研究采用6HREZL/6HREZ方案治疗早期轻型脊柱结核疗效显著，抗结核药物治疗方案不良反应轻微，安全有效。但本研究仍存在一定的局限性：①仅纳入了轻型脊柱结核患者评价药物治疗的有效性和安全性，未对手术联合药物治疗的病例进行研究；②还需对病例持续随访以观察该治疗方案的稳定性；③未纳入儿童病例，该方案对儿童病例是否适用尚有待验证。