食管125I粒子支架姑息治疗晚期食管癌剂量学参数与疗效的关系

袁倩倩， 杨 森， 白云玲， 刘 斌， 王 强， 张开贤， 王俊杰

(1.滕州市中心人民医院肿瘤科，山东省滕州市277599；2.滕州市中心人民医院外科，山东省滕州市277599；3.徐州市肿瘤医院放疗科，江苏省徐州市221005；4.北京大学第三医院肿瘤放疗科，北京市100191)

食管癌是中国常见恶性肿瘤之一，大多数患者就诊时已属晚期，吞咽困难为其主要临床症状。食管125I粒子支架治疗晚期食管癌较普通食管支架能延长患者的吞咽困难缓解维持时间和总生存期[1]，但目前食管125I粒子支架剂量学参数与疗效关系的研究少见报道。本研究对此做了初步探讨，报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

纳入本院2014年1月—2019年12月28例初治食管癌吞咽困难患者，其中男15例，女13例，年龄52～90岁(中位数75岁)，美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分2分16例，3分12例；病理类型鳞癌25例，腺癌3例；吞咽困难分级Ⅲ级20例，Ⅳ级8例；病灶生长类型环周生长22例，偏心生长6例；病变部位胸上段6例，胸中段19例，胸下段3例；钡餐分型髓质型17例，缩窄型11例；TNM分期Ⅲ期15例，Ⅳ期13例。本研究经本院医学伦理委员会批准，患者均知情同意。

入选标准：①KPS≥60分；②病理学或细胞学证实为食管癌；③吞咽困难按Stooler法为Ⅲ～Ⅳ级；④不适应或拒绝行手术及放疗治疗；⑤血常规、肝、肾等主要器官功能不影响支架植入术；⑥心电图基本正常。排除标准：①有食管穿孔或食管瘘；②严重心肺疾病；③严重凝血功能障碍；④严重恶病质状态；⑤孕期女性。

1.2 食管125I粒子支架植入

术前增强CT扫描所有病变区域，将图像传送到治疗系统，勾画食管病变靶区及危及器官，根据食管病变范围确定参考点和剂量，粒子活度选择0.4～0.8 mCi，术前处方剂量60～80 Gy，治疗计划系统制定术前计划。125I粒子食管支架的制作选择合适带膜食管支架(南京微创公司)，直径1.8 cm或2.0 cm，长度7～12 cm，每层捆绑5～6颗粒子(北京原子高科公司)，层间距1.0 cm。粒子食管支架置入选择适当的覆膜支架连同推送器沿超硬导丝推至病变部位，采用近端定位法确定准确后释放支架，要求置入支架的上下缘应至少超出病变部位20 mm。术后计划验证，支架置入后48～72 h复查CT，将图像传送到计划系统，计算实际肿瘤靶区治疗剂量。提供肿瘤靶区剂量学参数D90、D100(90%、100%肿瘤体积接受的处方剂量)，以及V100、V90(计划靶区接受90%、100%处方剂量的体积百分比)(图1)。

图1 食管癌患者食管125I粒子支架置入

术后第2～3天复查CT及食管造影了解支架复张及移位情况，并完善术后计划验证。门诊复查和电话随访内容：血常规、肝肾功能、胸部CT+强化、腹部超声、食管钡餐造影。

1.3 疗效评价

按照粒子活度将患者分为低中活度组20例(0.4～0.6 mCi)和高活度组8例(0.7～0.8 mCi)。按D100将患者分为D100<30 Gy组16例和D100≥30 Gy组12例。比较各组吞咽困难缓解维持时间、总生存期(overall survival,OS)、并发症等情况，并分析其关系。吞咽困难分级采用Stooler分级法，0级：吞咽正常；Ⅰ级：能吞咽半固体食物；Ⅱ级：能吞咽软的食物；Ⅲ级：能吞咽流质食物；Ⅳ级：完全不能进食。吞咽困难缓解维持时间为支架置入后吞咽困难分级Ⅰ～Ⅱ到上升至Ⅲ～Ⅳ级的时间；OS为支架开始置入至死亡的时间。不良反应主要包括严重胸痛(支架置入术后出现，持续2周以上并且需要服用镇痛药控制的疼痛)、消化道出血、肺内感染、食管气管瘘、窒息、支架移位、再狭窄等。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 随访情况和剂量验证

全组患者顺利完善支架置入，随访28例患者术后1个月、3个月，截至2020年4月2日，1例生存，26例死亡，1例失访。粒子活度为0.4～0.8 mCi，术后D90为(55.52±18.5) Gy，D100为(27.8±13.6) Gy，术后V90为77.9%±18.0%，V100为70.3%±19.6%。

2.2 各组吞咽困难缓解维持时间及生存期的比较

全部患者28例均成功完成支架植入，其90天、180天、365天生存率分别为77.8%、48.1%、16.0%(图2)。低中活度组和D100≥30 Gy组有生存优势(P<0.05；图2和表1)。

图2 各组食管癌患者吞咽困难缓解维持时间及总生存期曲线

表1 各组吞咽困难缓解维持时间及总生存期的比较 单位：天

2.3 剂量学参数与疗效的单因素和多因素分析

将剂量学参数粒子活度、D90、D100、V90、V100纳入Cox单因素分析，粒子活度、D100与吞咽困难缓解维持时间相关(χ2=5.568/4.069，P=0.018/0.044)，粒子活度、D100与总生存时间相关(χ2=3.849/4.746，P=0.050/0.029)。多因素分析显示，粒子活度和D100是影响吞咽困难缓解维持时间的剂量学因素(χ2=5.413/5.496，P=0.020/0.019)，HR值分别为0.257(95%CI 0.082～0.807)、3.439(95%CI 1.225～9.660)；D100是影响总生存期的剂量学因素(χ2=4.035，P=0.045)，HR值为2.760(95%CI 1.025～7.430)。

2.4 不良反应

术后患者胸痛22例，其中轻中度胸痛21例，重度疼痛1例需口服麻醉止痛药物治疗；反酸1例，异物感2例，恶心3例，治疗后好转；咳嗽6例；窒息死亡1例；术后2例少量出血后控制，1例大出血死亡；食管气管瘘1例。

3 讨 论

食管癌是常见消化道恶性肿瘤，部分食管癌患者就诊时已属中晚期，严重吞咽困难患者的营养状态差，生活质量明显下降[2]。普通食管支架置入治疗晚期食管癌可迅速缓解吞咽困难、改善全身情况，术后再次出现吞咽困难的发生率可高达19%～22%[3]。2003年中国学者首次报导应用捆绑125I放射性粒子的食管支架治疗不能手术的中晚期食管癌患者，取得了相当好的疗效[4]。Zhu等[5]研究结果提示食管125I粒子支架组生存明显优于普通支架组，且初治食管癌组疗效明显优于复发食管癌治疗组。本研究入组患者一般状况差，不适宜手术及放化疗治疗，均自愿选择食管125I粒子支架置入术，全组吞咽困难缓解率为100%，吞咽困难缓解维持时间为150天，OS为173天，与文献[6-7]报道结果相仿。

目前食管125I粒子支架捆绑放射粒子的活度、剂量、数量和捆绑方式仍无统一标准，其剂量学特性仍没有定论。张韧等[4]选择0.7～0.8 mCi的125I粒子，利用Halarism公式，根据病变组织的长、宽、高计算所需粒子的数目。王浩等[8]研究每层间粒子的相隔距离为1～1.5 cm，每层根据肿瘤形态布3～4个粒子，使肿瘤组织的照射剂量做到尽量均匀，满足治疗要求。于慧敏等[9]推荐直径2 cm125I粒子放射性食管支架布源粒子纵横垂直间距为1.0 cm，活度为0.6 mCi。孙海涛等[10]研究提示食管125I粒子支架的径向累计剂量与放射性粒子的活度呈正相关。但放射性粒子活度的增加，支架点剂量率随之增加，食管支架粒子紧贴食管黏膜，导致食管炎、食管穿孔、食管瘘等放射性食管损伤相对增加。本研究粒子活度分为低中活度组0.4～0.6 mCi和高活度组0.7～0.8 mCi，结果提示低中活度组有生存优势，多因素分析显示粒子活度是影响总生存时间的因素。本研究推荐临床过程中，根据食管肿瘤最大浸润深度选择0.4～0.6 mCi不同活度粒子。

剂量学特性是放射治疗的核心，放疗剂量改变5%，会明显影响肿瘤的局部控制率[11]。食管125I粒子支架置入后均需行术后验证剂量参数D90、D100、V90、V100和V150，以客观评估粒子植入的质量，进而分析剂量参数与临床疗效的相关性。王皓等[12]报道粒子植入治疗局部复发直肠癌，术后验证计划D90>140 Gy、V100>90%有利于提高肿瘤局部控制率和总生存率，推测D90和V100可能预测患者治疗疗效。本研究患者均完成术后验证，D100与吞咽困难缓解维持时间、总生存期相关。D100为100%肿瘤体积接受的处方剂量，当靶区内出现<30 Gy低剂量，影响肿瘤局部控制，进一步影响吞咽困难缓解维持时间与总生存期。本研究D90与吞咽困难缓解维持时间和总生存期不相关，考虑与部分患者术后验证剂量未达到术前计划剂量，影响治疗疗效及疗效评价。

综上所述，食管125I粒子支架为治疗晚期食管癌，特别是梗阻严重患者的有效方法，可延长吞咽困难时间，粒子活度0.4～0.6 mCi、术后D100≥30 Gy有利于提高吞咽困难缓解维持时间和总生存期。剂量分布直接受粒子的活度、间距、排列方式等的影响，是决定疗效及并发症的关键，建议进一步研究改变粒子间距及排布方式，以提高粒子放疗剂量。本研究为回顾性研究，病例数少，有其局限性，尚需大样本病例观察或随机、多中心研究以验证剂量学与临床疗效的关系。