阿司匹林联合低分子肝素对妊娠合并慢性高血压孕妇母婴结局的影响

吴仕元， 徐繁荣， 肖锦艳， 陶 婷， 吴 鹏,2

(1.岳阳市妇幼保健院，湖南省岳阳市 414000；2.衡阳市妇幼保健院，湖南省衡阳市 421001)

妊娠合并慢性高血压(chronic hypertension in pregnansy，CHIP)是慢性高血压患者妊娠时全身血管病变影响子宫胎盘血管重铸，子宫-胎盘血流灌注不良，导致胎盘缺血缺氧，释放多种细胞因子，血压进一步升高导致一系列围产期母婴并发症[1]。CHIP容易并发子痫前期(preeclampsia，PE)，导致母婴不良结局[2]。阿司匹林、低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)为临床上常用的抗炎、抗免疫、改善血流动力学及抑制血栓形成的药物。本文探讨降压治疗联合阿司匹林、LMWH对妊娠合并慢性高血压孕妇母婴结局的影响。

1 资料和方法

1.1 一般资料

收集2018年11月1日—2020年11月31日在本院行产前保健且在本院住院分娩的63例CHIP孕妇的临床资料。将27例孕期仅使用降压治疗者为对照组，36例降压治疗并于孕11～12周开始使用阿司匹林和低分子肝素者为联合组。两组孕妇基本情况见表1。CHIP的诊断标准按照“妊娠高血压疾病诊治指南(2015)修订版”[3]，子痫前期(pre-eclampsia,PE)、妊娠期糖尿病(gestational diabetes,GDM)、胎盘早剥、产后出血、早产、小于胎龄儿等均参照妇产科学第9版教材诊断标准[1]。本研究通过岳阳市妇幼保健院伦理委员会审批。

表1 两组孕妇基本情况比较

1.2 病例选择标准

入选标准：①CHIP孕妇；②妊娠12周前超声诊断为正常宫内单胎妊娠；③正规产检，临床资料完整。排除标准：①多胎妊娠及胎儿异常、前置胎盘终止妊娠者；②严重肝、肾功能异常者；③其他原因如孕妇拒绝使用阿司匹林和LMWH或使用禁忌者，其他医院转诊孕妇及本院医生以前认识不足未给予阿司匹林和LMWH干预者。

1.3 治疗方法

所有孕妇均进行孕期健康教育(告知孕期体质量管理与规范产前检查的重要性，孕期胎动计数及血压监测方法，使用降压药与阿司匹林及LMWH注意事项等)。产检中重点监测阿司匹林、LMWH相关不良反应及凝血功能等。

对照组孕妇血压超过150/100 mmHg时，仅给予硝苯地平或拉贝洛尔口服降压治疗，使血压控制在140/90 mmHg以下。联合组孕妇超过150/100 mmHg时，常规给予硝苯地平或拉贝洛尔口服降压治疗，使血压控制在140/90 mmHg以下，同时于孕11～12周给予阿司匹林75～150 mg，直至孕34～36周停用或终止妊娠前1周停用，LMWH 100 U/(kg·24 h)皮下注射，直至终止妊娠前12 h停用。阿司匹林晚饭后1～2 h口服，根据体质指数(body mass index，BMI)给予不同剂量，BMI<24(kg/m2)孕妇每24 h给予阿司匹林75 mg，BMI≥24(kg/m2)每24 h给予阿司匹林100～150 mg。

1.4 观察两组孕妇血压控制及妊娠结局情况

观察两组血压控制、剖宫产率及并发PE、GDM、GDM+PE、产后出血、胎盘早剥等情况。

1.5 观察新生儿结局情况

观察两组分娩孕周、新生儿体质量、早产、小于胎龄儿及胎死宫内发生情况等。

1.6 统计学方法

2 结 果

2.1 两组血压控制情况及妊娠结局比较

联合组血压控制不佳、剖宫产率、并发PE发生率明显低于对照组(P<0.05；表2)。

表2 两组血压控制情况及妊娠结局比较 单位：例(%)

2.2 两组新生儿结局的比较

联合组分娩孕周及新生儿出生体质量显著高于对照组(P<0.05)；联合组早产、小于胎龄儿发生率明显低于对照组(P<0.05；表3)。对照组2例胎死宫内，均为血压控制不佳合并胎盘功能不全、胎儿宫内发育受限所致(表3)。

表3 两组新生儿结局的比较

3 讨 论

CHIP为PE的主要危险因素[2]。PE孕妇血小板血栓素A2(thrombinxone A2，TXA2)显著升高，而前列环素2(epoprostenol 2，PGI2)急剧下降，TXA2、PGI2失衡，导致血管内皮损伤、血小板聚集和微血栓形成、血管收缩。可溶性血管内皮生长因子1(soluble fms-like tyrosine kinase-1，SFlt-1)与胎盘生长因子(placental growth factor，PLGF)结合，使其活性下降，阻止胎盘血管的生成，导致胎盘形成不良，胎盘缺血缺氧，激活炎症免疫与凝血反应引发PE[4-6]。

阿司匹林可抑制血小板环氧合酶(cyclooxygenase，COX)活性，减少TXA2合成，调节TXA2和PGI2之间的平衡，同时抑制胎盘滋养细胞SFlt-1的表达，提高PLGF促血管生成的活性[7]。LMWH能与凝血酶结合，选择性抑制Xa和IIa的活性，抑制血栓形成，改善胎盘血液循环。LMWH通过抑制自然杀伤细胞的功能，抑制补体激活，调节母胎界面细胞因子网络向TH2型漂移，抑制血栓形成及免疫炎症反应，同时促进滋养层细胞增殖、侵袭、分化。研究发现，妊娠12周左右预防性使用低剂量阿司匹林(或)联合LMWH可降低慢性高血压孕妇PE的发生率[8-11]。本文结果也证实，在常规降压治疗基础上预防性使用阿司匹林及LMWH可明显降低CHIP孕妇并发PE的发生率。

研究表明，CHIP孕妇并发PE的风险较正常孕妇高5～6倍，当CHIP发展到PE时，胎盘功能不全，胎儿宫内缺血缺氧，显著增加SGA、胎儿宫内窘迫、新生儿窒息甚至胎死宫内的风险[4]。本文联合组新生儿早产、小于胎龄儿及剖宫产率均低于对照组，新生儿平均出生体质量高于对照组，提示在常规降压治疗基础上预防性使用阿司匹林及LMWH可改善CHIP孕妇新生儿结局。