阻塞性睡眠呼吸暂停综合征基因多态性的研究进展

高 威， 李华欣， 袁 梅

(南华大学衡阳医学院附属第二医院神经内科，湖南省衡阳市421001)

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)也称为阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)，是一种较常见的睡眠呼吸障碍疾病。其潜在病因可能包括肥胖、上呼吸道通气功能障碍、气道发育畸形、内皮功能障碍、炎症反应等。OSAS的发生发展与基因多态性之间存在密切相关性，本文就与OSAS潜在病因相关的基因多态性进行综述。

1 脂质代谢异常相关基因

肥胖是OSAS发病的独立危险因素，50%以上的OSAS患者体质量超重或肥胖，肥胖导致的脂肪过度沉积及脂质代谢异常可能是导致OSAS发生的原因所在。OSAS患者中存在着与肥胖、脂肪过度沉积及脂质代谢异常相关的基因如瘦素受体基因、脂联素基因和脑源性神经营养因子基因等。

1.1 瘦素受体基因

瘦素是一种由脂肪组织分泌的蛋白质类激素，其参与糖、脂肪及能量代谢的调节。瘦素及其受体基因突变可导致病态肥胖。研究发现OSAS多发生于肥胖患者，且此类患者中绝大多数都存在着高瘦素血症即瘦素抵抗现象，使瘦素无法发挥正常的作用而导致肥胖，从而导致OSAS的发生[1]。对于瘦素受体(leptin receptor,LEPR)基因多态性与OSAS的关系，目前研究较为广泛的主要为Gln223Arg多态性，以往的研究认为Gln223Arg多态性只是参与了颈部局部脂肪分布的调控，其对OSAS发病并无重要作用[2]。目前的研究表明瘦素受体基因Gln223Arg多态性可能与OSAS相关，且存在种族差异[3]。而最新的研究认为Gln223Arg多态性不仅参与了颈部局部脂肪分布的调控，也与OSAS的发病相关[4]。此外，Li等[5]在2019年确定了OSAS患者中LEPR的新型变异，并特别指出rs3790435多态性与中国汉族人群OSAS风险之间存在关联，LEPR rs3790435中的变异基因型CC与OSAS风险降低相关，尤其是在肥胖受试者中，具有这种变异基因型的携带者具有较低的呼吸暂停低通气指数和较高的最低氧饱和度测量值。

1.2 脂联素基因

脂联素(adiponectin,ADPN/ADIPOQ)是机体脂质代谢和血糖稳态调控网络中的重要调节因子。OSAS被认为是心脑血管疾病的独立危险因素,有很强的遗传背景，并与低脂联素血症有关。Yang等[6]对340名参与者进行了全部脂联素(ADIPOQ)基因的靶向测序，发现在中国汉族人群中ADIPOQ rs3774262、rs4686803、rs1063537、rs2082940与OSAS相关。此外也有研究表明，在超重个体中，ADIPOQ rs6773957的变异性与OSAS有关，ADIPOQ rs12495941、rs182052和rs16861205基因多态性与OSAS的严重程度相关[7]。

1.3 脑源性神经营养因子基因

脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)参与调节体质量、饮食行为和新陈代谢的机制。Yüksekkaya等[8]对BDNF基因多态性与肥胖和OSAS的可能联系进行了相关研究，该研究发现，在肥胖患者中本应是BDNF 196G/A基因型多见，若出现BDNF 196G/G基因型则可能预示着其发生OSAS的风险较高，这其中的机制较复杂且目前相关的报道较少，可能需要更多的研究来证实。

2 上呼吸道通气功能异常及气道发育畸形相关基因

OSAS患者通常伴有颅面形态的异常，比如上颌及下颌后缩、下颌体及下颌升支短、ANB角和下颌平面角增大、颏后缩、颅底角减小等[9]，这些因素的存在均会引起上呼吸道狭窄，从而导致OSAS的发生。目前研究较为广泛的与上呼吸道通气功能异常有关的基因主要有5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)受体基因，而与气道发育异常相关的基因主要有生长激素受体基因。

2.1 5-羟色胺受体基因

5-羟色胺又称血清素，是一种重要的神经递质。激活的5-HT能细胞群可引起颏舌肌收缩，使上呼吸道扩张，当5-HT能神经元受到抑制时，上呼吸道扩张度会减小[10]。在睡眠过程中，5-HT能神经元细胞群功能减弱，5-HT传递减少，颏舌肌收缩功能会降低，上呼吸道扩张度减少，从而引起上呼吸道阻塞，导致睡眠呼吸暂停[10]。这些研究表明，5-HT可通过调控呼吸及颏舌肌的收缩活动而对OSAS发挥作用。目前对于5-HT受体基因多态性研究较多的主要为5-HT 2A/2C受体基因，此外还有5-HTT基因。5-HT 2A受体基因有两个主要的单核苷酸多态性位点，即T102C和A1438G。文献[10-11]发现，5-HT 2A 1438G/A基因多态性与OSAS的风险相关，其中A等位基因可能是易感基因，G等位基因可能是保护基因，而5-HT 2A 102C/T和5-HT 2C 796G/C基因多态性与OSAS无明显相关性。对于5-HTT基因多态性与OSAS发病机制之间的关系，Lan等[12]发现5-HTT LPR和5-HTT VNTR多态性与OSAS风险相关，但这其中的具体机制很复杂，还有待进一步研究。

2.2 生长激素受体基因

生长激素(growth hormone,GH)通过与细胞表面的生长激素受体(growth hormone receptor,GHR)结合来发挥作用，通过直接和间接方式调节颅面结构的大小和角度关系，在颅面复合体的生长发育中发挥重要作用[13-14]。当GHR基因的一个核苷酸发生变化时，会导致GHR蛋白的氨基酸序列和结构发生畸变，从而影响颅面的发育。因此，GHR基因变异与不规则颅面形态相关[13,15]是OSAS发病的重要原因。对于GHR基因与OSAS之间的关系，已有研究者进行了相关的研究。Ji等[13]研究发现GHR基因5个SNP(rs3756416、rs7727047、rs2972781、rs12518414和rs6451620)与OSAS之间存在相关性，同时在进行种族间比较时，还发现有4个SNP(rs2972781、rs6451620、rs12518414和rs7727047)的基因型频率存在种族差异。

3 内皮功能障碍相关基因

OSAS与内皮功能受损相关，两者相互影响，OSAS引起内皮功能紊乱的机制主要包括缺氧、氧化应激、交感神经兴奋和高血压等[16]，其中最主要的影响因素是缺氧。长期的缺氧会打破内皮细胞合成和释放的多种血管活性物质之间的平衡状态，这种失衡会引起血管调节功能受损，从而引起内皮功能障碍。反之，当内皮功能受损时，体内多种生物活性物质的分泌会出现异常，从而引起血管平滑肌功能障碍、血液高凝状态等，这些情况的存在会导致脑卒中、冠心病、高血压等与OSAS相关的心脑血管疾病的发生。目前研究较为广泛的与内皮功能障碍相关的基因主要为一氧化氮基因及一氧化氮合酶基因、内皮素基因及内皮素受体基因、血管内皮生长因子基因和血管紧张素转换酶基因。

3.1 一氧化氮基因及一氧化氮合酶基因

一氧化氮(nitric oxide,NO)存在于多种细胞之中，其能调节血管平滑肌功能，从而引起血管扩张。一氧化氮合酶(NO synthase,NOS)是一氧化氮合成过程中的关键酶。因此，一氧化氮和一氧化氮合酶的基因突变会引起血管调节功能受损，从而引起内皮功能障碍，进而导致OSAS的发生。Sheikhi等[17]对3个涉及NO形成的关键基因rs841、A930G p22phox和rs1799983多态性进行了研究，结果表明，rs841的GA基因型和A930G p22phox基因的GA/AA基因型显著降低了OSAS患者病情严重程度和日间嗜睡程度，其可能是OSAS发生过程中的一个保护基因，但需要更多的数据来证明。对于NOS基因多态性与OSAS之间的关系，Bayazit等[18]进行了相关的研究，他们发现NOS基因eNOS4多态性与OSAS无关，而NOS基因eNOS296多态性与OSAS的发生有关，但与OSAS的严重程度无关。

3.2 内皮素基因及内皮素受体基因

内皮素(endothelin,ET)是迄今所知最强的缩血管物质，是调节心血管功能的重要因子，对维持基础血管张力与心血管系统稳态起重要作用，其主要通过与内皮素受体(ET receptor,ETR)结合来发挥生物学作用。内皮素受体主要分为两型，即内皮素受体A(ETRA)和内皮素受体B(ETRB)。当内皮素或内皮素受体基因发生突变时，同样会引起血管内皮功能障碍，进而导致OSAS的发生。Buck等[19]分析了ETRA基因多态性E335E、H323H、G-231A和G+70C与OSAS之间的关系，他们发现突变体G-231A基因携带者与对照组相比呼吸暂停低通气指数明显降低，这预示ETRA基因多态性突变体G-231A可能存在一定的保护作用，但有待进一步证实。

3.3 血管内皮生长因子基因

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)可以影响血管内皮细胞的再生，因此当其发生基因突变时同样会引起OSAS的发生。Cao等[20]证明了血管内皮生长因子的-460 C等位基因和+936 T等位基因与OSAS风险增加有关，而+405 C等位基因与OSAS易感性降低有关；同时与最常见的单倍体CCT相比，CGC和TGC显著增加了OSAS风险。

3.4 血管紧张素转换酶基因

血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme，ACE)主要的生理功能是转化血管紧张素Ⅰ为血管紧张素Ⅱ，后者可以使血管收缩/血压升高。有研究表明，ACE基因Ⅰ/D多态性与OSAS的发生发展密切相关，同时在不同程度OSAS高血压患者中具有不同的作用[21]。Zhang等[21]根据OSAS的严重程度，将174名中国受试者分为正常对照组、单纯高血压组、轻度OSAS的高血压组和中度至重度OSAS的高血压组，分析4组ACE基因Ⅰ/D等位基因和基因型的分布情况；结果表明，4组间ACE基因Ⅰ/D多态性频率差异有显著性。中度至重度OSAS高血压组Ⅰ等位基因频率和Ⅱ基因型频率明显高于其他组(P<0.05)，其余各组Ⅰ等位基因和Ⅱ基因型的分布差异无显著性(P>0.05)。

4 其他相关基因

OSAS是一种复杂的与遗传相关的多因素多基因疾病，目前对于OSAS基因多态性的研究已日趋完善，除了以上讲到的基因之外，还存在着一些其他相关基因，其中最常见的是炎症反应相关基因，大量炎症因子比如C反应蛋白、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等,可以看作是该疾病的生物标记物[22]。研究证明TNF-α基因启动子多态性-308G/A与OSAS相关，TNF-α水平与OSAS严重程度之间存在相关性，TNF-α基因启动子多态性与有无OSAS的肥胖患者之间也存在相关性[23]。有OSAS肥胖组TNF-α基因-308A等位基因频率显著高于无OSAS肥胖组。Zhong等[24]证明，IL-6-174 G/C等位基因与OSAS易感性之间存在显著相关性，但-572 G/C等位基因与OSAS易感性无相关性。国外有学者对IL-10与OSAS之间的关系进行了更为深入的研究，证明了IL-10-1082 G/A、-819 C/T和-592 C/A SNP及其等位基因与OSAS风险增加显著相关[25]。此外有学者证明了IL-1β基因rs1143633多态性可能与OSAS有关[26]。

5 结论和展望

目前对于OSAS的病理、生理及发生机制已经有了很多相关研究，对于OSAS基因多态性的研究也日趋完善，但其中的相关性仍然很复杂。OSAS的潜在病因及基因多态性的研究对于OSAS患者的早期治疗及心脑血管疾病的预防可能会提供更好的方案。此外一些基因的多态性与OSAS之间是否存在相关性，目前的研究还尚存争议，需要更多的研究来证实。但是随着研究技术的不断发展和临床资料的不断完善，相信在不久的未来，对于一些目前尚存争议的基因及其与疾病之间是否存在相关性，最终也会得出答案。同时在后续研究者的不断探索下，对于OSAS与基因多态性之间的研究也会日趋完善，相信这些研究结果会对疾病的预防和治疗提供帮助。