脂质代谢紊乱与神经退行性疾病关系的研究进展

刘慧磷， 谭洁琼， 王 芳

(1.南华大学衡阳医学院，湖南省衡阳市421001；2.中南大学生命科学学院，湖南省长沙市410000)

脂质是细胞双层膜的重要组成部分，也是细胞和组织的主要能量储备，脂质的稳态对正常细胞的形态、完整性和功能至关重要。因此脂质在神经元的正常生理功能和脑的结构发育中也起着关键作用。现已在人体中枢神经系统(central nervous system，CNS)中发现8种不同脂质分类：脂酰基、甘油糖脂、甘油磷脂、鞘脂、固醇脂、孕烯醇酮脂类、糖脂类和聚酮类[1]。脂质是脑内主要的大分子成分，而CNS的脂质含量位居第二，仅低于脂肪组织，大脑中的胆固醇含量占人体总胆固醇含量的20%[2]。

神经退行性疾病是大脑和脊髓细胞神经元丧失的疾病状态。由于神经元或其髓鞘的丧失，神经退行性疾病随着时间的推移而恶化，最终导致神经功能障碍。常见的神经退行性疾病包括阿兹海默病(Alzheimer’s disease，AD)、帕金森病(Parkinson’s disease，PD)、多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)、亨廷顿氏病(Huntington’s disease，HD)、精神分裂症和躁狂抑郁症等[3]。脂质在组织生理学和细胞信号转导中所起的关键作用已经在许多神经紊乱的研究中得到了证实，研究证实神经系统疾病和神经退行性疾病都涉及脂质代谢紊乱。脂质代谢的改变也是导致CNS损伤的关键因素。

1 脑中的主要脂质种类及其功能

虽然大多数脂质作为细胞膜的结构性脂质，但它们也直接参与细胞膜的运输、细胞内的结构以及细胞膜中蛋白质和亚腔(脂质筏)的调节。真核生物可能包含十几个主要的脂类，每个脂类包含数百个单独的分子种类。大脑是最富脂的器官之一，包含几个主要脂质类别，如胆固醇、甘油磷脂、鞘脂和脂肪酸[4]。近年来随着脂质组学的发展，越来越多证据表明脂质代谢在神经退行性疾病的发生和发展中起着至关重要的作用。

胆固醇是细胞膜和髓磷脂的主要结构成分，它也是氧甾醇、类固醇激素和胆汁酸的前体[2]。脑胆固醇不仅对突触和树突的形成和轴突的导向起着至关重要的作用，而且在突触囊泡转运、神经递质释放以及对神经可塑性的发展和维持等方面也有着举足轻重的作用[5]。甘油磷脂和鞘脂不仅对神经细胞膜的结构完整性至关重要，而且也是脑内生物活性脂质介质的前体[6]。甘油磷脂对维持离子通道和神经元表面受体的最佳功能也发挥必不可少的作用[7]。甘油磷脂衍生的脂质介质参与神经活性和相关基因表达的调节[8]。此外，脂质介质的异常升高也可导致AD的信号转导异常和神经退行性变[9]。脂肪酸在大脑中高度富集，而且在胚胎和成年阶段对CNS的发育和维护起着不可忽略的作用。脂肪链完全由碳间单键构成的脂肪酸称为饱和脂肪酸，而那些有一个或多个碳-碳双键的脂肪酸称为不饱和脂肪酸。在大脑发育过程中，特别是在胚胎阶段，多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty-acids，PUFAs)对于细胞增殖和神经元分化起着关键作用，其丢失会导致细胞凋亡[10]。单不饱和脂肪酸(monounsaturated fatty-acids，MUFAs)的摄入不足会导致老年动物脑内线粒体DNA出现年龄依赖性丢失[11]。

2 脂质代谢与阿兹海默病

阿兹海默病(尤其是晚发型AD)是60岁以上人群导致痴呆的最常见原因。早老素基因和淀粉样前体蛋白基因(amyloid precursor protein gene ，APP)的突变可以导致常染色体显性遗传的早发型AD，但这种病例占AD总病例数1%不到[12]。AD的临床特征是记忆的进行性下降，病理上特征表现为细胞外淀粉样斑块的积累、胞内形成神经原纤维缠结、突触和神经元丢失、炎症和脑萎缩。Aβ多肽在淀粉样斑块中的积累被认为是引起级联反应最终导致AD发病的罪魁祸首[13]。遗传和生物化学证据表明，增加Aβ水平或具有更大的淀粉样变倾向的突变型是罕见家族性AD的主要机制，但晚发型AD的发病机制有所不同[14]。现研究表明载脂蛋白E(ApoE)仍是晚发型AD的主要危险因素，ApoE介导的脑内脂质代谢可能在其发病过程中起重要作用。

越来越多的证据表明胆固醇参与了AD的发病过程。胆固醇通过调节分泌酶活性来改变Aβ的产生[15]。降低膜胆固醇水平也会降低BACE1和γ-分泌酶的活性，导致降低Aβ的产生。可溶性和无毒单体的Aβ转化为不溶有毒性的寡聚Aβ是AD发病关键的一步，而胆固醇又促进Aβ寡聚物的形成。胆固醇水平在脂质双分子层中的增加促进Aβ构象的变化，从富含螺旋的结构到富含β-片层的结构，这促进了淀粉样蛋白的积累。相反，他汀类药物可通过降低膜干扰蛋白分泌途径中的糖基化胆固醇从而减少Aβ的产生。然而，啮齿类动物模型海马神经元膜胆固醇的适度降低会导致Aβ生成的增加，表明胆固醇和Aβ水平之间存在微妙的平衡[16]。

脂肪酸在糖尿病和其他代谢性疾病中的作用研究广泛，但在神经退行性疾病中尤其是在AD中的作用却知之甚少。一些体外研究表明，脂肪酸(特别是棕榈酸和PUFA)会影响Aβ的分泌[17]。然而，在 APP突变AD小鼠模型的体内研究表明，外部供给和内源性的PUFAs均能抑制Aβ的产生和淀粉样斑块的形成[18]。一些研究也在动物模型中证实了AD脑中PUFAs和MUFAs的下降[19]。另外，在AD小鼠中过表达一个能增强内源PUFAs产生的Fat-1基因，能有效减少tau的磷酸化及改善大脑功能[18]。

鞘脂是中枢神经系统膜的主要结构脂质，在髓鞘中高度表达，大脑中也含有大量的鞘脂，鞘脂在突触的稳定和传递、信号通路、神经元存活等方面发挥着重要作用，具有重要的生物学功能。有研究报道在AD的海马中神经酰胺的水平是下降的[20]。除了对细胞膜的结构维护，鞘糖脂也参与了调节APP的蛋白水解过程和亚细胞转运[21]。鞘脂代谢产物尤其是神经酰胺和鞘氨醇-1-磷酸在神经元信号转导和功能中发挥了重要的作用[22]。近年来的研究表明，在AD脑中神经鞘磷脂酸酶水平、神经鞘磷脂水解和神经酰胺生成与神经酰胺的高磷酸化tau和Aβ水平呈正相关，提示由酸性鞘磷脂酶产生的神经酰胺介导过度磷酸化的tau和Aβ的毒性作用[20]。

甘油磷脂是一种两亲性分子，在神经细胞膜、受体、转运体、离子通道和脂质介质的储存库等功能中发挥着重要作用。相同年龄情况下，AD脑中的甘油磷脂水平较对照组降低，而且相应地磷脂降解代谢物水平也升高。同时，甘油磷脂的降解产物具有促炎作用，其产生通常伴随着星形细胞和小胶质细胞的激活和炎性细胞因子的释放，这些炎症因子进而导致氧化应激和神经炎症[8]。这些甘油磷脂的改变导致细胞膜通透性和离子稳态的变化，也从而导致了氧化应激和神经退行性改变。

3 脂质代谢与帕金森病

帕金森病是仅次于AD的第二大常见神经退行性疾病，其影响了超过0.5%～2%的65～80岁以上的人群[23]。随着人类社会的老龄化，PD患病人数预计将逐年增长。PD主要临床表现有静止性震颤、运动迟缓、肌强直和步态姿态异常等。PD的主要病理特征是黑质纹状体通路多巴胺能神经元的进行性丧失和Lewy小体的形成，一种叫做突触核蛋白(α-Synuclein)的小突触蛋白是PD患者大脑Lewy小体的主要成分[24]。近年来，脂质代谢在PD病理的许多方面都有涉及。脂质失调促进PD发病机制的另一个方面是氧化应激以及炎症，促炎脂质介质如血小板活化因子等在PD中的进行性神经变性及细胞内α-Synuclein的运输中起着至关重要的作用。

首先，α-Synuclein参与了脂质进入胞内的转运。α-Synuclein已被报道作为胞质和膜间的运输促进剂去结合脂肪酸，在培养细胞中，α-Synuclein可以通过保护脂滴不被水解来调节脂质代谢[25]。另外，一项研究表明α-Synuclein能调节脂肪酸的摄取，特别是棕榈酸进入神经细胞膜[26]。

此外，α-Synuclein的核毒性及在胞膜上的聚集可能也依赖于局部的脂质稳态，而且高水平的胆固醇及其氧化产物促进α-Synuclein的积聚[27]。先前的研究表明，亚致死浓度的特定羟甾醇可以调节α-Synuclein和其他参与神经炎症和神经退行性变的基因的转录[28]。但是相反的是，也有研究表明小鼠中α-Synuclein基因缺失导致脑胆固醇、胆固醇酯和甘油三酯水平升高[29]。

同时，已有研究证明α-Synuclein可以与n-3 PUFAs(如亚麻酸、DHA和二十碳五烯酸)相互作用，形成一个多分子复合物构型。在体外培养的细胞中，游离PUFA的存在能使不溶性α-Synuclein聚集体增加，而且这一现象似乎是n-3 PUFA特有的，因为在单不饱和脂肪酸或饱和脂肪酸的培养处理中都没有检测到α-Synuclein聚集物[30]。

鞘脂代谢异常也可能参与了PD的病理进展，PD脑内鞘磷脂酶活性增加，促进神经酰胺水平升高导致细胞凋亡，而且，鞘磷脂稳态调节的另一种酶—鞘氨醇激酶的抑制可以增强α-Synuclein的分泌和蔓延[31]。神经酰胺在体内外似乎都能抑制小胶质细胞的活化，保护神经元免受α-Synuclein诱导的细胞损伤，并逆转鱼藤酮诱导的α-Synuclein的磷酸化和聚集[32]。鞘磷脂在PD发病中的作用也是多方面的，例如与神经炎症、自噬损害及α-Synuclein的表达和聚集相关等[33]。

4 脂质代谢与其他神经退行性疾病

亨廷顿氏病(HD)是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病，其特征是行为异常、认知能力下降和无意识运动，从而导致功能、能力、独立性的逐步下降，并最终导致死亡。对动物和人类的研究表明，亨廷顿病会导致胆固醇代谢紊乱，而且这种脂质失调与固醇调节元件结合蛋白上的突变亨廷顿蛋白基因的特定作用有关。HD还与胰岛素抵抗相关，其特征分解的代谢状态可导致体质量降低[25]。

多发性硬化症(MS)是一种影响中枢神经系统的炎性脱髓鞘性自身免疫性疾病。它的症状有相对良性的，也有严重致残的即大脑和身体其他部分之间的通信中断，使人无法书写、说话或行走。MS表现为尿液中戊烷和乙烷含量增加，两者都是不饱和脂肪酸的降解产物，在MS患者的脑脊液中硫代巴比妥酸反应物质和f-异前列素水平升高，提示脂质过氧化是MS发病机制的重要生物标志物。

精神分裂症的特征是思维、情绪反应、社会行为紊乱，并伴有妄想和幻觉。近年来有关精神分裂症神经缺陷的研究主要集中于磷脂代谢，PLA酶的活性增加及PUFAs合成磷脂的活性降低均是精神分裂症神经缺陷的危险因素。众所周知，单胺氧化是神经系统疾病发展的原因，而DHA和EPA有助于增强单胺介导的神经传递和预防疾病进展。因此，补充必需脂肪酸可以缓解精神分裂症的症状。

5 展 望

脂质平衡是维持健康的基础。如果在发育过程中饮食的管理上缺乏必需脂肪酸，会导致大脑的低髓鞘化。在临床中，甘油酯、甘油磷脂和鞘脂在抑制抑郁和焦虑相关行为中发挥着重要作用，因此脂质可能为神经退行性疾病的治疗提供了新的选择(例如，有针对性的膳食补充或脂质调节酶的药物干预)。随着脂质组学的进步和发展，越来越多证据表明脂质代谢紊乱或异常在许多人类疾病如代谢综合征、神经退行性疾病、癌症和传染病的发病中发挥着关键作用。因此，相信也会有越来越多脂质被开发成药物，来改善神经退行性疾病的预防和治疗。