伴Graves病的青年人中的成人发病型糖尿病1例

彭少林，杨水冰，陆小玉，张美彪*

(1.怀化市第一人民医院内分泌代谢科，湖南 怀化 418000；2.国家代谢性疾病临床医学研究中心怀化分中心，湖南 怀化 418000；3.国家标准化代谢性疾病管理中心怀化分中心，湖南 怀化 418000)

1 病例资料

患者，女，25岁，因“多尿、体重下降2年，恶心、呕吐2天”入院。2年前患者无明显诱因下出现多尿、体重下降，在外院诊断为“2型糖尿病”，予以口服降糖药物治疗(具体不详)，期间未规律用药及监测血糖。入院前2天患者受凉后出现恶心、呕吐，呕吐胃内容物。既往体健。有“糖尿病”家族史，否认“甲状腺疾病”家族史。体格检查：身高157 cm，体重51 kg。神志清楚，无突眼症。甲状腺Ⅱ度肿大，质软，无压痛，未闻及血管杂音。心率90次/分，律齐，未闻及杂音。腹平软，振水音阳性。肠鸣音4次/分。未见黑棘皮征。入院后检查：血糖、糖化血红蛋白高，胰岛素及C肽偏低，血酮体0.12 mmol/L(参考值范围0～0.28 mmol/L)。抗谷氨酸脱羧酶抗体、抗酪氨酸磷酸酶抗体、抗胰岛素抗体、抗胰岛细胞自身抗体均阴性，肝肾功能均正常。促甲状腺激素偏低，游离三碘甲状腺原氨酸及游离甲状腺素升高，甲状腺过氧化物酶抗体、促甲状腺激素受体抗体均升高，血清钾、钠、氯降低(表1)。甲状腺放射性核素扫描：双侧甲状腺位置及形态基本正常，双侧甲状腺明显肿大，显像剂摄取弥漫性增加(图1)。甲状腺摄碘率：131I摄取率增高。甲状腺彩超：甲状腺增大，实质内光点增多、增粗，分布欠均匀。电子胃镜检查：慢性浅表性胃炎，胃体息肉，胃潴留(见图2)。肌电图：双侧尺、腓肠神经及右侧正中神经感觉神经传导速度减慢。入院后予以门冬胰岛素注射液(早5 IU，中5 IU，晚5 IU，餐前皮下注射)联合重组甘精胰岛素注射液(14IU睡前皮下注射)降糖，甲氧氯普胺5 mg，3次/天，缓解胃功能障碍，甲巯咪唑片10 mg，3次/天。经治疗后患者血糖较前控制，恶心、呕吐等消化道症状好转。后完善基因检测提取基因组DNA，应用PCR技术进行MODY6基因扩增及测序，SNP位点rs2583016，GCAGGAGGC[A/G]CGGCG(图3)。诊断：MODY6。

图1 甲状腺放射性核素静态显像扫描双侧甲状腺位置及形态正常，双侧甲状腺肿大，显像剂摄取弥漫性增加

完善患者家系遗传图谱，先证者家系图(见图4)。对先证者部分家族成员行血清学相关检查获得先证者家系特点：父亲患糖尿病：口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT)[空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG) 6.41 mmol/L，餐后2 h血糖(postprandial plasma glucose,PPG)14.17 mmol/L)]，母亲患糖尿病(FPG 5.11 mmol/L，PPG 18.26 mmol/L)，舅舅患糖尿病(FPG 6.67 mmol/L，PPG 16.77 mmol/L)(详见表1)。追问病史其外祖父患糖尿病(具体数值不详)，对其它家系部分人员进行检测，未发现高血糖者。

图2 电子胃镜 A：胃潴留；B：慢性浅表性胃炎胃体息肉

图3 基因检测结果基因的MODY6的175位为SNP位点rs2583016，GCAGGAGGC[A/G]CGGCG。图中黑色部分代表突变基因。A：先证者母亲；B：先证者；C：先证者舅舅；D：先证者家族中血糖正常者

图4 先证者家系图先证者外公、父母、舅舅均患有糖尿病

表1 先证者及其家系成员临床特征

参考范围：FPG(空腹血糖)：3.9～6.1 mmol/L;PPG(餐后2 h血糖)<7.8 mmol/L；HbA1C(糖化血红蛋白)：<6%；空腹胰岛素：5.5～22.7 μIU/L；餐后2 h胰岛素：20.2～73.6 μIU/L；空腹C肽：0.6～1.82 ng/mL；餐后2 hC肽：2.88～6.52 ng/mL；FT3(游离三碘甲状腺原氨酸)：2.40～4.50 pg/mL；FT4(游离甲状腺素)：0.90～1.66 ng/dL；TSH(促甲状腺激素)：0.55～4.78 mIU/L；TPOAb(甲状腺过氧化物酶抗体)：0～34 IU/mL；TRab(促甲状腺素受体抗体)：<1.75 IU/L；血钾：3.5～5.3 mmol/L；血钠：137～147 mmol/L；血氯：99～110 mmol/L；血钙：2.07～2.75 mmol/L

2 讨 论

MODY是一种遗传特异性较高的疾病，属于常染色体显性遗传，部分保留胰腺β细胞功能，通常发生在25岁之前，家系中成员若携带突变基因则有较高的患病风险。MODY在欧洲占总糖尿病人群的1%～2%[1]。VaxillaireIll等[2]报道MODY诊断参考以下指标：(1)至少3代常染色体显性遗传，家系成员表型相似；(2)糖尿病确诊后至少5年以内不需胰岛素治疗，或胰岛素治疗患者能测出C肽水平；(3)至少1～2个家系成员在25岁前诊断为高血糖；(4)少见超重或肥胖；(5)胰岛素水平常在正常范围内，但仍存在高血糖状态。Graves病为一种自身免疫疾病，临床上主要以甲状腺对称性弥漫性肿大、甲状腺功能亢进症为主要表现。

该病例特点：(1)有三代家族糖尿病史：外公、父亲、母亲、舅舅均有糖尿病。(2)发病年龄25岁。(3)无自发酮症倾向，糖尿病自身抗体阴性，胰岛β细胞功能欠佳。(4)糖尿病和甲状腺疾病同时被发现。(5)甲状腺情况：否认甲状腺疾病家族史，甲状腺增大，实质内光点增多、增粗，分布欠均匀，FT3、FT4均升高，TSH降低，TPOAb、TRab均升高，131I摄取率增高，放射性核素扫描显像剂摄取弥漫性增加。(6)其它表现：肝功能异常，电解质紊乱，胃潴留，双侧尺、腓肠神经及右侧正中神经SCV减慢。

先证者存在甲状腺肿大、振水音等体征，结合患者甲状腺功能、甲状腺自身免疫相关抗体、甲状腺放射性核素扫描、彩色B超、肌电图、电子胃镜改变，分析其原因可能为甲状腺功能亢进加重糖代谢紊乱，血糖波动较大，引起糖尿病周围神经及内脏神经病变，形成糖尿病胃轻瘫，导致体内多种离子失衡。甲状腺病变存在自身免疫损伤，而糖尿病自身抗体均为阴性，故不考虑多发性内分泌腺病综合征(APS)可能。结合先证者上述病例特点，考虑患者为MODY6可能性大。

2013年美国ADA年会Banting奖获得者Bell教授提出“如果家族史符合常染色体显性遗传，有早发糖尿病患者的家族需要筛查MODY基因”[3]。Bonnefond等[4]指出，目前发现的MODY基因类型多达13种，还有其它未知类型。MODY6是由神经源性分化因子1(neuronal differentiation 1,NeuroDl)基因突变所引起。NeuroD基因位于第2号染色体长臂3区2带(2q32)，含2个外显子和1个内含子，主要在胰岛、脑、中枢神经系统和外周神经系统的神经元中表达[5]。Gu C等[6]动物研究发现NeuroD与血糖代谢相关，当其缺乏时会导致糖酵解基因表达增加，同时也增加耗氧量和基础胰岛素分泌。

MODY6既往报道不超过10例[7-11]，主要特征为20岁左右起病，血清胰岛素低，C肽测不出，存在轻重不一并发症，部分患者皮下或静脉胰岛素治疗有效，较少患者有不同程度体重改变(超重或肥胖)；另外MODY6还容易合并其它内分泌系统疾病。先证者发病年轻，血清胰岛素及C肽水平低，且存在糖尿病并发症，需要胰岛素治疗，与Malecki[7]和Liu[9]所报道的相似。因此选择MODY6基因进行扩增及测序，SNP位点rs2583016，GCAGGAGGC[A/G]CGGCG，符合MODY6。最近日本学者报道了4例MODY6患者，除了上述提到的特点外，还发现有患者目前存在精神异常及智力残疾[12]。国内最新报道[13]的1例MODY6病例年龄为10岁，生长发育与同龄人无异，暂未出现智力异常，但需远期随访观察。

综上所述，据患者临床表现结合基因检测结果(SNP位点rs2583016，GCAGGAGGC[A/G]CGGCG)，此患者可确诊为MODY6。值得注意的是，在先证者家族中血糖正常者(图3D)也检测到同样的基因突变，可继续追踪其血糖水平。临床上糖尿病合并其它脏器疾病者不少，但合并甲状腺疾病患者少，对此类患者应考虑MODY6可能，若条件允许宜行相关基因检测进一步明确诊断。