福建省散发性肌萎缩侧索硬化症的危险因素分析

胡 微， 郭祈福， 许柳青， 张奇杰， 王 柠

肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是一种特异性累及运动神经元的神经变性疾病，以手部肌肉无力、萎缩起病，进行性侵犯其他部位，当累及咽喉肌时，出现言语含糊、吞咽困难，晚期累及呼吸肌，最终死于呼吸衰竭。我国ALS平均起病年龄为 49.8 岁，男性较女性多发(男∶女=1.7∶1)，发病到死亡的平均病程为71.0个月，5 a 生存率为49%，而 10 a 生存率仅32%[1-2]。

ALS的病因复杂，其中5%～10%的患者存在明确的家族史，主要由SOD1、TDP43、FUS及C9orf72等基因突变致病[3]，90%的患者为散发病例。目前文献报道与散发ALS相关的危险因素主要包括吸烟、饮酒、重金属接触、辐射暴露、外伤、重体力活动等[4]。饮茶与ALS发病的关系尚有争议。部分基础研究发现，绿茶多酚对于ALS小鼠模型具有延缓发病及延长生存期的作用[5]，普洱茶萃取物对于ALS模型细胞具有清除异常聚集蛋白的作用[6]。仅一项基于ALS患者的病例对照研究表明饮茶与ALS患病风险之间没有明显的相关性[7]。因此，饮茶对于ALS患病是否具有保护作用仍需进一步研究。本研究针对福建省散发性ALS患者开展临床病例-对照研究，探讨ALS发病的相关危险因素，并结合福建省居民的饮茶习惯，分析饮茶与ALS患病的相关性。

1 对象与方法

1.1 对象 收集2014年12月—2016年2月就诊于笔者医院神经内科门诊和住院的散发性ALS患者(病例组)，对照组来源于同期非ALS患者。两组患者根据年龄(±1岁)、性别进行匹配入组。ALS诊断标准参照《中国肌萎缩侧索硬化诊断和治疗指南》[8]，并根据该指南对诊断级别进一步分为可能、拟诊和确诊。诊断需经过2位神经内科医师核实，随访≥3 a。排除具有阳性家族史的ALS患者。为减少选择偏倚，对照组选取同期不同疾病患者，包括脑梗死、脑出血、冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、骨质疏松、糖尿病、周围神经病、健康体检者，其中脑梗死、脑出血、冠心病、骨质疏松、健康体检者既往均无肌无力或肌萎缩的病史及类似家族史，糖尿病及周围神经病患者均通过肌电图检查排除ALS。

1.2 资料收集与危险因素定义 收集两组患者的临床资料，包括吸烟、饮酒、饮茶、咖啡饮用、外伤、X线暴露、重金属接触、农药接触、体力活动强度、教育程度、婚姻状况、经济状况、居住环境。各危险因素定义及分组见表1。数据经两位医生核对后录入Epidata数据库。

表1 肌萎缩侧索硬化症相关危险因素定义及分组

1.3 统计学处理 采用SPSS 16.0统计软件分析数据。定性资料的比较采用χ2检验。危险因素分析中先进行单因素分析，单因素分析中P<0.1的危险因素及临床较可疑的相关因素(吸烟、饮酒、外伤、农药接触史)进入多因素Logistic回归分析。P<0.05为差别具有统计学意义。

2 结 果

2.1 基本特征 共连续收集110例疑似ALS患者，排除2例具有家族史、3例肌电图合并传导阻滞，最终105例ALS患者入组。其中男性67例，女性38例。确诊78例、拟诊13例、可能14例。延髓起病23例、上肢起病51例、下肢起病31例。平均起病年龄为(53.9±10.2)岁(27～81岁)。病例组与对照组的年龄分别为(56.1±10.78)岁和(56.03±10.68)岁，差别无统计学意义(P>0.05)。两组患者的经济收入和教育程度方面比较，差别也无统计学意义(P>0.05，表2)。

2.2 危险因素分析 两组患者均无长期饮用咖啡史，故未进一步统计分析。两组在吸烟、饮酒、体力活动、重金属接触史、射线接触史、农药接触史方面比较，差别无统计学意义(P>0.05，表2)。病例组的外伤史明显高于对照组，差别具有统计学意义(P<0.001)。将饮酒、吸烟、农药接触史进行调整后计算出OR值为3.515(95%可信区间为1.738～6.325，表3)。根据外伤部位、外伤次数、外伤住院次数进一步行多因素Logistics回归分析，发现在外伤部位分类中，头部外伤调整后OR值为3.601(95%可信区间为1.279～10.141)，非头部外伤调整后OR为3.190(95%可信区间为1.517～6.708)。未发现明显的外伤次数、外伤住院次数剂量依赖(表3)。

表2 两组患者相关危险因素的单因素分析

表3 两组患者外伤因素Logistic分析

2.3 饮茶与ALS的相关性分析 两组患者饮茶种类无明显差异，且大部分为乌龙茶(ALS组占62%，对照组占70%)。两组患者饮茶频率每天1～3杯的调整后OR值为0.355(95%可信区间为0.140～0.898)，可能降低ALS风险，其他饮茶频率、饮茶年限及茶叶消耗量比较，差别无统计学意义(表4)。

表4 两组患者饮茶史的Logistic分析

3 讨 论

ALS作为一种进行性神经系统变性疾病，大部分患者为散发病例。目前国内外关注的危险因素包括吸烟、饮酒、咖啡、杀虫剂接触、重金属暴露、外伤、体力活动、居住环境等，但不同人群研究的结果存在较大的差异[9-12]。本研究中，笔者分析了吸烟、饮酒、饮茶、外伤、X线暴露、重金属接触、农药接触、体力活动强度、教育程度、婚姻状况、经济状况、居住环境等多种相关危险因素与福建省散发ALS患者的相关性，结果显示，外伤可能是ALS患病的危险因素，而饮茶可能是ALS患病的保护因素。

既往多项研究表明，外伤可增加ALS患病风险。Pupillo等[13]开展的一项基于人群登记系统的病例-对照研究显示，外伤是ALS危险因素，特别是多次或程度较重的外伤。外伤次数3次以上，ALS患病OR值达3.07(95%可信区间为1.86～5.05)；严重外伤的OR值为2.44(95%可信区间为1.36～4.40)。Chen等[14]在109例ALS患者和255例对照分析结果提示，脑部外伤可以增加ALS的风险；进一步行Meta分析显示，脑部外伤的OR值为1.7(95%可信区间为1.3～2.2)。Gupta等[15]的研究进一步提出，颅脑外伤作为一种慢性疾病过程，诱发机体多种生化反应(神经细胞过度刺激、谷氨酸兴奋毒性、血脑屏障损伤等)，参与继发性神经元损伤；在ALS患者中，可以导致神经纤维丝的异常聚集、破坏轴浆运输，参与ALS发病，而携带SOD1、senataxin及dynactin等基因突变的患者，其运动神经元对外伤更敏感，ALS患病风险增加。但Peters等[16]的病例-对照研究并不支持严重头部外伤与ALS相关。本研究显示，外伤是ALS的一个危险因素(OR值为3.515，95%可信区间为1.738～6.325)。

茶叶和咖啡是日常生活中比较常见的饮料，二者具有某些相同的化学成分(咖啡因等)，其与ALS的相关性也受到了国内外学者的关注。Beghi等[17]的研究提示，咖啡是ALS的一个保护因素；但Fondell等[7]的研究发现，咖啡因、咖啡、茶叶摄取与ALS的患病无明显相关。Koh等[5]对ALS小鼠模型注射绿茶提取物，发现一定浓度的绿茶提取物具有延长ALS小鼠起病时间及生存期等保护作用。国内Yu等[6]发现，普洱茶提取物可以诱导FET家族蛋白在细胞质中降解，对ALS的发病及病程进展可能具有保护作用。本研究无长期饮用咖啡的患者，故未进行统计分析。在饮茶史收集中，笔者发现，两组患者饮茶种类多数为乌龙茶，这可能与福建省居民喜饮铁观音相关，故未对饮茶种类进行分层统计。在饮茶频率分层中发现，每天1～3杯的饮茶量可能降低ALS患病风险，但两组患者的饮茶频率、年限及饮茶量比较，差别无统计学意义(P>0.05)。由于计算的OR值均<1，提示饮茶可能为ALS的保护因素，需进一步扩大样本量及扩大研究地域验证。

本研究存在以下不足及偏倚：(1)危险因素遗漏。由于缺乏客观证据，并未收集微生物感染与ALS相关性；此外，在前期危险因素制定过程中发现两组患者均有味精摄入，而且摄入量回忆偏倚大，故未进行进一步收集和统计。(2)虽然入组的患者均为首次就诊的新发病例，但病因收集仍存在回忆偏倚。(3)连续入组了105例福建省散发ALS患者，是单中心的研究，存在地域局限性。