遗传性感觉和自主神经障碍Ⅳ型1例并文献复习

郑 鑫， 陈 琅， 修文吉， 何 颖， 王华玲

遗传性感觉与自主神经障碍(hereditary sensory and autonomic neuropathy，HSAN)指的是一大类影响感觉和外周神经系统的先天性疾病，其Ⅳ型也称之为先天性无痛无汗症(congenital insensitivity to pain with anhidrosis，CIPA)，是一种罕见的影响外周神经系统的常染色体隐性遗传病，发病率为1.25亿分之一[1]，好发于婴幼儿和儿童，临床表现为无汗和对疼痛无反应，常伴随反复发热、智力发育迟缓，易并发骨关节疾病，易与多种疾病相混淆而导致误诊或漏诊。笔者科室于2020年3月9日收治1例以右踝关节和右足背反复肿胀为首诊的CIPA患儿，现分析患儿的病例资料，并附上其父母的遗传基因分析结果，以提高儿科医师特别是儿童风湿专科医师对该病的认识。

1 临床资料

1.1 一般资料 先证者为6岁女童，汉族，以“反复踝关节肿胀疼痛1 a，加重3 d”为主诉于2020年3月9日收住入院。G2P2，足月顺产，出生体质量2 800 g，出生时无窒息抢救史。患儿曾于出生后28 d因“反复发热6 d”于福建省妇幼保健院住院治疗，体温波动于38 ℃上下，不出汗，抗感染治疗无效，出院诊断：外胚层发育不良。此后患儿如出现低热，经洗手、洗脸、开空调的方式均能使体温恢复正常。自幼遭受强外力而不知疼痛，就诊于当地医院，考虑“行为异常”，未予进一步检查。3 a前，患儿出现活动受限伴髋部不适，臀部可触及凸起，于当地医院拍X片示髋关节脱位，经手法复位。此后又反复出现4次髋关节脱位，其中一次是患儿母亲模仿医生操作予以复位，患儿未诉复位过程不适。患儿抬头独坐等大运动发育均较正常同龄儿慢，智力发育落后，无法正常上小学。一年来，患儿反复出现右侧足背及右踝关节肿胀，偶有轻微疼痛，行动无妨碍，于当地医院按“关节炎”予抗炎止痛药物治疗后缓解。近3 d，因右踝关节再次出现无痛性肿胀收住笔者科室。

1.2 体格检查及实验室检测 神志清楚，能简单对话，可在地行走无受限，皮肤稍粗糙，无干裂，头发明显稀少，牙齿有崩裂现象，无口腔溃疡，心、肺、腹部无异常，右踝关节明显肿胀，无触痛，四肢肌力4+级，肌张力正常，双侧膝、腱反射存在对称，Babinski征阴性。血液检查提示血沉正常，体液、细胞免疫正常，补体C3正常，类风湿因子、自身抗体及HLA-B27均阴性。右踝关节X片提示：右侧髌骨骨骺缺血性坏死可能，右侧内、外踝骨骺及右侧距骨、腓骨下段感染性病变，右侧腓骨下段可疑病理性骨折(图1)。智力评测：智商85分，属于钝智。因家属拒绝，未进一步行皮肤病理以及疼痛测定。

A：就诊时右踝关节；B：可下地行走，无痛感；C：右踝关节正位片；D：右踝关节侧位片。

1.3 高通量测序分析 为进一步明确诊断，经医院伦理委员会审批，在先证者父母签署知情同意书后，抽取先证者及其父母(其母述长女无类似临床表现，拒绝采血)的外周静脉血各2 mL，加入EDTA抗凝管中，送往上海韦翰斯医学检验所进行全外显子组基因测序分析，并重点关注CIPA的致病基因——神经营养因子酪氨酸激酶受体1型(NTRK1)。从受检者样本中提取基因组DNA，构建基因组文库。通过探针杂交捕获目标基因(约20 000个)外显子及毗邻剪接区域(约50 bp)，并进行富集。对富集的基因进行质量控制，利用Illumina高通量测序仪进行测序。测序数据运用BWA软件与UCSC提供的hg 19版本人类基因组参考序列进行比对，经过GATK的HaplotypeCaller找出其中的SNV和InDel变异，再用Genbank、OMIM专业数据库和预测软件进行注释，最后通过韦翰斯医学检验所自有的数据库和分析软件进行进一步注释和筛选候选变异，并经一代测序验证。

高通量测序结果发现，先证者NTRK1基因有2个杂合变异，即M1：c.444C>A:p.N148K和M2：c.2085dupC:p.Arg 696fs。一代测序结果显示，受检者M1和M2变异真实可靠，分别遗传自父亲和母亲，构成复合杂合变异(图2)。

A：家系图；B：受检者2个变异位点正反方向检测结果。

2 讨 论

CIPA是罕见病，1983年Dyck等[2]将伴有痛觉缺乏的各种疾病命名为HSAN，其中Ⅳ型就是CIPA。1996年，Indo等[3]首次发现，CIPA致病基因为NTRK1，并确定定位于lq23.1上。2010年，文献[4]报道了首例NTRK1基因突变的CIPA，至今全球有近百例病例报道。

本例先证者及其家系的NTRK1基因遗传分析提示，M2变异为文献报道的已知致病性突变[4-5]，相关信息已被收录在人类基因突变数据库(the human gene mutation database, HGMD)中，该突变导致NTRK1基因的第696位密码子由编码精氨酸变为脯氨酸，发生移码并提前产生了一个终止密码子。在NTRK1基因第5号外显子亦发现M1变异，该变异导致NTRK1基因的第148位密码子由编码天冬酰胺变为赖氨酸，检索HGMD及国内外文献均未见报道。参照美国医学遗传学和基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG)相关指南[6]，M1变异为临床意义未明变异，M2变异为可能致病性变异。针对M1变异，使用PolyPhen2软件(http: //genetics. bwh. harvard. edu/pph2/)及Mutation Taster软件均预测该突变为可能有害(分值=1.00)。结合患儿典型的临床表现，确诊为常染色体隐性遗传的遗传性感觉与自主神经障碍Ⅳ型，也称之为CIPA(OMIM#256800)。

NTRK1基因是衍生自人类原癌基因trk的一部分，可编码酪氨酸激酶受体A(tyrosine kinase receptor A，TRKA)共790或796个氨基酸，TRKA以高度亲和力与神经生长因子(nerve growth factor，NGF)相结合[7]。某些情况下，NTRK1基因发生变异，影响编码TRKA，导致NGF与TRKA的结合受到影响，NGF的生理信号转导通路异常，从而影响神经元的生长发育和分化，自主交感神经元对汗腺的支配出现异常，导致无汗以及对浅表痛觉感觉丧失。

多数CIPA患者出生时即发病，常以婴儿期不明原因的非感染性发热为主诉首诊[8]，由于无汗散热不佳导致，可自行退热或物理降温有效。也有观点认为[9]，因为CIPA患者NTRK1基因突变，导致NGF与TRKA结合异常，从而通过单核细胞/巨噬细胞特异性的NGF/TRKA途径，增加患者对病原体特别是金黄色葡萄球菌的易感性，临床上出现容易反复感染的表现，需注意鉴别是否存在混合细菌感染的证据。由于反复发热不出汗，临床上易误诊为外胚层发育不良。外胚层发育不良的特征是无汗、脱发以及牙齿发育异常，无痛觉消失，但在患儿年龄较小的时候难以区分。提示对于考虑外胚层发育不良的患儿，需要注意家族史并动态观察对痛觉的反应。

CIPA患者的另一典型临床特征是对疼痛不敏感[10]，患者经常出现自残行为或意外伤害，常有口腔、舌头或其余口腔软组织的损害，易出现无痛性骨折和关节脱位[11]。本例患儿自幼无痛感，也无明显口腔溃疡及易咬舌、咬手、烫伤等情况，直至近3年先后出现4次髋关节脱位和本次就诊发现的无痛性骨折，才被家长重视。

CIPA患者可出现轻-中度精神运动发育迟缓[12]。已报道的病例中，半数患者有智力减退、发育迟缓、学习和社交障碍、注意力不集中等特点[13]。本例患儿婴儿期大运动发育比正常同龄儿慢，于本院通过瑞文智商测试系统测得智商为85分，属于钝智，无法正常上小学，也符合相应临床表型。

CIPA患儿的关节并发症以及骨折发生率均很高，甚至出现手足畸形或Charcot关节病[14]。王庆利等[15]收集23例CIPA病例，发现6岁以上的患者均出现过不同程度的骨骼损伤，常见于手、足等部位。既往多认为CIPA患儿由于没有痛感，故对自身保护不足，易在受到强冲击外力后出现骨折，但随着相关报道增多，发现部分患者在没有强外力作用下也会出现反复骨折、髋关节脱位等，推测TRKA-NGF信号通路的功能异常可能会使NGF在磷酸化、摄取维生素D3、血管分化等骨折愈合过程中无法发挥正常生理作用[16]，造成骨骼关节系统发育异常。本例患儿的骨折也没有外部暴力诱因和自身过度用力，入院时患儿虽然右踝关节肿胀加剧，患肢仍能下地行走，经X片检查才证实右侧腓骨下端骨折。

CIPA临床少见，报道少，容易误诊、漏诊。近年来，由于基因检测技术的突飞猛进，检测致病基因特别是NTRK1基因是首选的辅助诊断方法。而既往是通过完善碘-淀粉发汗实验、皮肤和外周神经活检协助诊断[2]，通过对皮肤和外周神经组织活检发现支配皮肤汗腺、血管的外周无髓鞘纤维完全缺失或者外周感觉神经元无髓鞘纤维完全缺失，均有诊断参考价值。本例患儿家属因个人原因拒绝进一步进行皮肤活检，故缺少相关皮肤病理检查结果。

综上所述，CIPA是罕见的遗传性疾病，NTRK1基因突变是目前发现的主要遗传因素，患者以早发反复发热、无汗、痛觉减退以及经常无痛性骨折为主要临床表现，必要时需行皮肤病理活检辅助诊断。目前国内外报道大多数因反复骨折或者关节脱位等在骨科首诊，以关节肿痛为主诉就诊的病例未见报道。近年来，儿童风湿免疫专业不断发展，通过相关病例报道和文献复习，希望能够提高儿童风湿专业医生对CIPA的认识，提高诊断率，改善患者的预后。