新辅助内分泌治疗联合前列腺癌根治术治疗高危前列腺癌的疗效

林建贵， 许振强， 万金平， 陈金飚

前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤。据中国癌症数据统计，近年来中国前列腺癌的发病率呈上升趋势，尤其是城市地区，这可能与前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)筛查的广泛开展以及人口老龄化的加剧等有关[1]。而大部分前列腺癌患者确诊时已处于高危状态或局部进展期[2]，此部分患者行前列腺癌根治术(radical prostatectomy，RP)，手术难度大，术后易出现生化复发和疾病进展。因此需要多模式治疗策略以改善患者预后。新辅助内分泌治疗(neoadjuvant endocrine therary，NHT)可缩小肿瘤体积、降低手术难度、减少肿瘤切缘阳性率、降低肿瘤分期等。本研究选取高危前列腺癌72例，分别于NHT后行腹腔镜下RP或单纯腹腔镜下RP，探讨NHT在高危前列腺癌的疗效，报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 回顾性分析2014年5月-2017年6月就诊的高危前列腺癌患者72例，年龄(64.58±4.8)岁(54～74岁)。高危前列腺癌定义为T3～T4期、Gleason评分8～10分、PSA>20 ng/mL。纳入标准：(1)经PSA检测、MRI检查和活检病理确诊；(2)术前检查及全身骨显像排除骨转移或其他器官转移；(3)首次确诊，既往未接受过手术或放化疗等治疗；(4)KPS评分≥80分；(5)临床资料完整，可供分析肿瘤情况和治疗方案。排除合并心、肝、肾严重疾病患者。本研究经笔者医院伦理委员会审查批准(漳医伦2021LWB044)，患者均知情同意。

72例患者分为两组：(1)观察组36例，年龄(65.50±4.61)岁，于NHT 4～6个月后行腹腔镜下RP；(2)对照组36例，年龄(63.67±4.96)岁，于穿刺活检后及时接受单纯腹腔镜下RP。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 观察组行NHT，包括醋酸戈舍瑞林缓释植入剂(商品名：诺雷德，英国阿斯利康制药有限公司)3.6 mg皮下注射，每28 d注射1次，比鲁卡胺片(商品名：康士得，英国阿斯利康制药有限公司)50 mg口服，1次/d，疗程4～6个月，然后行腹腔镜下RP，术后继续上述两药治疗18个月。对照组穿刺活检后及时接受单纯腹腔镜下RP，术后行NHT 18个月，用药及剂量同观察组。手术主刀医师均为副主任以上资质的医师。腹腔镜下RP的具体方法如下：全麻，仰卧位，头部降低15°，建立气腹，采用五点穿刺法。于髂血管处切开后腹膜，清除左右盆腔、髂血管旁及闭孔淋巴结组织送检。耻骨后分离膀胱前壁和两侧壁，切开盆底腹膜，钝性加锐性分离膀胱颈部，缝扎背深静脉复合体，切断前列腺悬韧带。于膀胱前列腺连接处上方切开膀胱前壁，剪断导尿管，将两断端分别提起，切开膀胱颈部后壁，分离后分别提起、断扎左右侧输精管，钳夹、切断、缝扎左右侧前列腺侧韧带，提起输精管远断端，完全游离膀胱颈部后壁，分离双侧精囊，沿后壁前列腺被膜向远端分离至尖部，切断尖部前壁和尿道，移走前列腺和精囊腺。由尿道口插入导尿管至膀胱，吻合尿道膀胱颈，充盈气囊，盆腔左右侧各放置1条引流管。

1.2.2 观察指标及评价标准 比较两组患者的临床特征、手术时间、术中出血量、肿瘤切缘阳性率、无生化复发率和5 a生存率。根据MRI检查报告计算前列腺体积；根据纱布的渗血量计算术中出血量；以PSA<0.01 ng/mL为无生化复发。

前列腺体积(mL)=左右径(cm)×上下径(cm)×前后径(cm)×0.525

2 结 果

2.1 一般资料比较 两组患者的年龄、初诊PSA值、病理Gleason评分、前列腺体积和临床分期比较，差别均无统计学意义(P>0.005)。NHT后，观察组PSA和前列腺体积均较治疗前明显下降(P<0.001)；术后病理分期T2期13例，T3期19例，T4期4例，实现病理降期31例(86.11%)，治疗前和术后T分期比较差别有统计学意义(P<0.001，表1)。

表1 两组患者治疗前后一般临床资料比较

2.2 围术期并发症比较 与对照组比较，观察组的手术时间缩短、术中失血量减少，两组比较差别均有统计学意义(P<0.005)。两组术后半年尿失禁发生比例差别无统计学意义(P>0.05)。肿瘤切缘阳性观察组2例、对照组5例，两组比较差别无统计学意义(P>0.05，表2)。

2.3 患者无生化复发和生存情况比较 术后随访5 a，无生化复发观察组22例(61.11%)，对照组20例(55.56%)，两组比较差别无统计学意义(P>0.05，表2)。对照组的中位生存时间为78个月，观察组在随访时间内未达中位生存时间。观察组和对照组的5 a生存率分别为91.6%和88.8%，两组比较差别无统计学意义(P>0.05，表2)。

表2 两组患者围术期及术后情况比较

3 讨 论

前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤，在我国的新发病例中，60%～70%为高危或转移性前列腺癌[2-4]。高危前列腺癌具有高隐匿性转移及早期复发的风险，手术难度大，术后易出现生化复发和疾病进展。因此，除了RP外需配合多模式治疗策略以改善患者预后。NHT是指对前列腺癌患者进行一段时间的内分泌治疗后再行根治性手术或放疗。术前NHT，一方面可通过缩小肿瘤局部病灶降低手术切缘阳性的风险，另一方面可根除术前影像学尚不可见的微转移。但术前NHT对高危前列腺癌患者的远期生存意义尚存在争议。在局部进展高风险前列腺癌中进行NHT的随机试验荟萃分析证明，RP前NHT不能改善总体生存率或无病生存期，但确实显著降低了切缘阳性率和淋巴结转移率[5]；也有研究认为，NHT在改善患者的无生化复发率上有一定优势[6]。本研究随访5 a，观察组和对照组的生存率分别为91.6%和88.8%，无生化复发率分别为61.11%和55.56%，提示术前NHT并不能提高高危前列腺癌患者的总体生存率及无病生存率，与文献报道一致[5-8]。

本研究中，观察组患者的前列腺体积从初诊的81.50 mL降至NHT后的48.03 mL，病理降期率86.11%；T分期与治疗前比较差别也有统计学意义。提示术前NHT可缩小肿瘤体积、降低肿瘤分期。术后肿瘤切缘阳性观察组2例(5.56%)、对照组5例(13.89%)，两组差别虽无统计学意义，但NHT后阳性率有所下降。研究表明，NHT与手术切缘阳性风险降低之间存在关联，但需进一步的前瞻性随机研究验证，并确定其对生存终点的影响以及适合NHT的优势人群[7]。

目前已有多项研究表明，高危前列腺癌患者NHT后行RP是安全的，并不会增加患者的围手术期并发症[8-9]。NHT不仅可缩小肿瘤体积、缩短手术时间，还能减少术中出血量，具有较好的临床应用价值。本研究中，观察组和对照组的手术时间、术中出血量比较差别均有统计学意义，提示NHT可缩短RP的手术时间、减少术中出血量、减轻手术风险。排尿功能是评价RP后功能恢复的常用指标。本研究中，观察组半年后尿失禁2例，对照组3例，两组差别无统计学意义。这与文献报道的RP后尿失禁发生率为6%～20%的结论一致[10-11]。

随着新型雄激素受体信号抑制剂(androgen receptor signaling inhibitors，ARSI)的引入，如醋酸阿比特龙、阿帕鲁胺、恩扎鲁胺等，ARSI用于治疗转移前列腺癌或局部进展期前列腺癌显示出生存优势[12-13]。在RP前应用ARSI进行NHT的相关研究逐渐增加，这些研究的主要终点为病理学完全缓解或最小残留疾病(残留肿瘤<5 mm)，次要终点是生化复发率、病理降期、切缘阳性和安全性[14-15]。NHT后病理完全缓解率已证实NHT能改善包括乳腺癌[16]和膀胱癌[17]等多种实体瘤的长期预后，在前列腺癌中证据尚未确定，有待进一步的临床试验观察和总结。

综上所述，高危前列腺癌患者于NHT后行腹腔镜下RP，可缩小肿瘤体积、降低肿瘤分期，但不能提高患者的远期生存率和无生化复发率。因此，NHT未能写进欧美国家前列腺癌术前治疗指南，但我国确诊的局部进展期前列腺癌较欧美国家高，术前使用NHT能否改善总生存率还有待大数据研究进一步证实。