预测心房颤动患者导管消融术后复发的列线图模型

方浩 王昌会 解杨婧 章胜 方玉莹 陈大年

心房颤动（房颤）是临床上最常见的一种心律失常。据报道，全球房颤患者人数占比达0.51%，在过去20年里增加了33%，其发病率与患病率日益上升［1］。房颤与血栓栓塞性卒中、心力衰竭和过早死亡高风险等有关，给患者、社会健康及卫生经济带来巨大的负担。目前所有的治疗策略都旨在实现房颤患者窦性心律的长期维持［2］，且导管消融术被认为是特定房颤患者的一线节律控制疗法。然而，尽管导管消融技术在临床上不断改进与完善，术后的复发率仍较高（20%～40%）［3］。早期识别并预防管理术后复发的危险因素具有重要意义。已有大量研究证实了房颤术后复发的诸多危险因素，但整合其危险因素建立新的预测模型报道较少。本研究的目的是探讨房颤患者导管消融术后复发的危险因素，并开发、验证包括危险因素的列线图模型，用于评估房颤患者导管消融术后的预后情况，并对患者出院后进行科学的管理与指导。

1 对象与方法

1. 1 研究对象

本研究为单中心回顾性研究，纳入2018年1月至2019年12月在安徽医科大学第一附属医院住院并首次行导管消融术的房颤患者。纳入标准：（1）符合欧洲心脏病协会（European Society of Cardiology，ESC）2020年发布的房颤管理指南中房颤的诊断标准［4］；（2）首次进行导管射频消融术，符合手术适应证的要求；（3）签署知情同意书。排除标准：（1）合并严重的肺部疾病、肝肾功能不全、凝血功能障碍或严重心力衰竭不能耐受手术者；（2）临床资料和影像学资料不完整者；（3）合并有严重的缓慢型心律失常，如病态窦房结综合征、三度房室传导阻滞；（4）超声心动图示左心耳或左心房附壁血栓形成；（5）瓣膜病引起的房颤。通过查询医疗病案系统，对所有患者进行详细的资料分析，包括临床、实验室及影像学指标、介入治疗、随访数据。阵发性房颤定义为发作后7 d内自行或干预终止的房颤；非阵发性房颤定义为：持续性房颤［持续超过7 d的房颤，包括≥7 d后通过心脏复律（药物或电复律）终止发作的房颤］及长程持续性房颤（当决定采用节律控制策略时，房颤持续时间＞12个月）。除胺碘酮外，所有患者在进行房颤消融术之前停用抗心律失常药物至少5个半衰期。术前均进行规范化的抗凝治疗并进行经食管超声心动图检查排除左心耳血栓或血栓前状态。非阵发性房颤患者术后常规应用胺碘酮或普罗帕酮至少2个月，阵发性房颤根据经验应用抗心律失常药物。

1. 2 电生理检查及导管消融术

在心脏三维标测系统C a r t o 3 指导下完成射频消融术，阵发性房颤行环肺静脉隔离（circumferential pulmonary vein isolation，CPVI），非阵发性房颤在CPVI基础上根据情况选择线性消融（左心房顶部加底部消融线、二尖瓣峡部消融线、三尖瓣峡部消融线）。完成上述消融后房颤不终止，予以200 J同步直流电复律恢复窦性心律，再次诱发房颤并验证消融线的完整性［5］。术后对所有患者完成18个月的随访。

1. 3 资料收集

（1）收集所有患者的年龄、性别、房颤类型、病程（房颤首次被记录到导管消融的时间）、合并基础疾病等资料；（2）根据患者术前超声心动图检查获取左心房内径（left atrial diameter，LAD）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic dimension，LVEDd）相关参数；（3）依据患者术前一般实验室检查获取血脂五项、血肌酐、血红蛋白等指标；（4）根据相关评分标准计算出预测房颤消融术后复发的APPLE［6］、CAAP-AF［7］模型评分及房颤栓塞危险度CHA2DS2-VASc［8］评分。

1. 4 随访与复发定义

消融术后常规在第1、3、6和12个月进行门诊或电话随访，记录或询问患者术后的症状、12导联体表心电图，必要时行24 h动态心电图监测。房颤复发定义为消融3个月后出现持续时间≥30 s房性心动过速（房速）/房颤/心房扑动（房扑）［4］。

1. 5 统计学分析

所有数据采用SPSS 24.0进行统计学分析。正态分布定量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；偏态分布定量资料采用［M（Q1，Q3）］描述，组间比较采用Mann-whitneyU检验；计数资料以［例（%）］表示，组间比较采用χ2检验。房颤术后复发的独立危险因素采用单因素与多因素Logistic回归分析。使用R软件4.1.2版“rms”包建立包括危险因素的列线图，使用Bootstrap（1 000次重复）方法进行开发集内部验证，同时绘制开发集和验证集的校准曲线，比较预测值和实际值的一致性情况。使用MeldCalc软件绘制列线图的受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线及计算曲线下面积（area under ROC curve，AUC）。所有统计检验均为双侧，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 患者筛选流程及开发集、验证集两组间比较

根据纳入标准，入选614例房颤患者，其中排除瓣膜病性房颤25例，临床或随访资料不完整者18例，共571例患者纳入本研究。通过R软件将其按7∶3比例随机分成开发集（390例）和验证集（181例）。开发集和验证集间性别、年龄、身体质量指数（body mass index，BMI）、超声心动图及实验室检查等指标比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表1）。

表1 开发集和验证集房颤患者基线资料比较

2. 2 开发集的单因素和多因素Logistic分析

以是否复发为因变量，影响复发的因素为自变量，将单因素Logistic回归分析中P＜0.05的变量进行逐步多因素Logistic回归分析，多因素Logistic回归分析显示非阵发性房颤（OR2.279，95%CI1.409～3.687，P=0.001）、BMI（OR1.089，95%CI1.016～1.167，P=0.016）、LAD（OR1.931，95%CI1.259～2.963，P=0.003）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）≥1.758（OR2.443，95%CI1.543～3.869，P＜0.001）均是房颤患者术后复发的独立危险因素（表2～3）。

2. 3 列线图的构建及验证

开发集中多因素Logistic回归分析发现的独立危险因素被整合构建预测房颤术后复发的列线图（图1）。以此建立的列线图在开发集中预测房颤术后复发的一致性指数为0.712（95%CI0.640～0.756），同时也得到验证集验证的支持（C指数：0.748，95%CI0.678～0.809），校准曲线显示列线图预测结果与实际结果的吻合度较好（图2～3）。

图1 预测房颤术后复发的列线图模型

图2 列线图模型在开发集内部验证的校正曲线

2. 4 列线图对房颤消融术后复发的预测价值分析

以术后是否复发为结局，绘制列线图在开发集和验证集中预测房颤术后复发的ROC曲线（图4）。列线图模型在开发集（AUC 0.712，95%CI0.640～0.756；灵敏度0.865，特异度0.443）和验证集（AUC 0.748，95%CI0.678～0.809；灵敏度0.652，特异度0.800）均表现出良好的预测能力，两组间AUC值差异无统计学意义（Z=0.766，P=0.443）。

图4 列线图模型预测心房颤动术后复发的ROC 曲线

2. 5 列线图与其他评分模型的比较

Logistic回归分析发现APPLE评分、CAAPAF评分均为房颤术后复发的预测因子（OR1.576，95%CI1.295～1.919，P＜0.001；OR1.315，95%CI1.189～1.454，P＜0.001）。基于开发集中三者ROC曲线分析，列线图模型（AUC 0.712）与APPLE评分（A U C 0.636）相比，差异有统计学意义（P＜0.001），与CAAP-AF评分（AUC 0.662）相比，差异也有统计学意义（P=0.041），故其具有更好的预测价值（图5）。

图5 各模型预测心房颤动术后复发的ROC 曲线比较

表3 开发集中房颤术后复发的多因素Logistic 回归分析

3 讨论

图3 列线图模型在验证集验证的校正曲线

经导管消融术是目前治疗有症状的药物难治性房颤的一种有效方法［3］。然而，房颤术后的高复发率不仅加速了房颤的进展，还增加了患者的经济和社会负担。在本研究中，房颤患者首次接受导管消融术后的复发率为38.7%，这与先前文献报道相当［3］。本研究基于消融前简单且容易获得的临床变量，筛选出房颤类型、BMI、LAD及NLR四个独立危险因素，以此构建了一个预测房颤术后复发的列线图，经开发集内部验证（灵敏度0.865，特异度0.443）和验证集验证（灵敏度0.652，特异度 0.800）显示出较可靠且一致的结果。因此，我们希望此列线图模型可以用于个体化评估房颤消融术后的复发情况，并可能为房颤患者提供更精准的临床治疗方案。本研究所有独立危险因素的个体临床变量均曾被证实影响房颤消融结果。

3. 1 房颤类型

几乎所有的研究都表明，非阵发性房颤是术后复发的预测因素［9-10］。可能是疾病的发展导致非肺静脉区域产生异位病灶，使得其他心房和心外结构逐渐被确定为更持久或成功治疗房颤的潜在靶点。目前已有多项研究报道非阵发性房颤患者接受这些辅助治疗后消融效果显著改善［11-12］。因此，识别和消除这些非肺静脉触发因素对于预防术后房性心律失常复发至关重要。

3. 2 BMI

房颤和肥胖已经成为世界性的公共卫生问题。确定这两种疾病之间的相关性对于早期干预尤为重要。肥胖是已知的新发房颤的独立危险因素，但肥胖与消融术后房颤复发之间的相关研究结果尚不一致［13-14］。既往研究发现，在有症状的阵发性和持续性房颤患者CPVI后复发与BMI无关［15］。然而，ESC/欧洲心律学会（European Heart Rhythm Association，EHRA）房颤消融长期注册中心的研究结果表明［16］，与超重房颤患者（BMI 25.5～29.0 kg/m2）相比，肥胖房颤患者（BMI≥30.0 kg/m2）在随访12个月后术后复发的可能性增加1.2倍（95%CI1.047～1.429，P=0.011）。本研究结果与上述研究相同，支持高BMI是房颤术后复发的独立危险因素。那么，适当的生活方式管理和合理的减重在减少肥胖患者消融术后房颤复发方面可能是有益的。

3. 3 LAD

LAD是反映患者左心房大小的重要指标，左心房扩大可引起心肌间质纤维化、心肌细胞肥大、心内膜重构，导致离子通道电生理改变、心肌细胞的自律性与兴奋性变化，从而更易再发房颤。研究表明房颤患者的LAD增大与不良的整体预后有关，包括较差的消融结果和较高的复发率［17］。目前包括LAD在内的多种评分系统已经被用来评估房颤术后的进展［18］，例如APPLE评分与CAAPAF评分。然而，左心房扩张初期并非呈对称性，此时用LAD评估左心房大小尚不准确，通过CT及心脏磁共振成像检查获取左心房容积（left atrial volume，LAV）［19］、左心房球形度（lef t atrial sphericity，LASP）［20］等指标评估心房大小越来越被广泛应用。

3. 4 NLR

炎性细胞因子作为公认的生物标志物，可以预测房颤的患病率和导管消融术的预后［21］。这可能是机体在炎症和氧化应激的相互作用下，进一步加剧了心房肌细胞的损伤、坏死、凋亡和纤维化，导致心房的结构重构和电重构，从而促进房颤的发生和维持［22］。中性粒细胞计数高反映亚临床炎症，淋巴细胞计数下降反映了生理应激和健康状态。而NLR综合了机体氧化和应激的信息，可更好地反映机体的炎症水平。目前，关于NLR对房颤发生及房颤导管消融成功的影响，研究数据有限。一项研究表明高NLR水平，无论是基线还是术后水平，都与导管消融或心律转复后房颤复发的风险增加有关［23］。同样地，Canpolat等［24］证实消融前NLR水平与冷冻球囊消融后房颤复发率增加有关。在本研究中，导管消融前的NLR是术后复发有效且独立的预测因素之一，支持中性粒细胞聚集可能通过释放活化物质，包括氧自由基、蛋白酶和促炎细胞因子，参与心房重构。

虽然上述各指标均可以预测消融术后房颤的复发，但预测价值不一致，这可能是由于房颤消融后复发的病理生理基础和触发机制的复杂性所致。单一的临床指标在预测房颤术后复发方面的敏感性和特异性可能较差。因此，我们构建了多因素组合模型，其预测效率、准确性和特异性均优于单因素模型。为了列线图更加全面可靠，除了传统的预测因素（房颤类型、BMI、LAD）外，我们还发现炎症因子指标NLR是房颤导管消融术后的独立危险因素，并开创性地纳入预测模型，而此前对其预测价值还尚未见报道。

已有多种评分系统被用来预测房颤侵入性治疗后的节律结果。Wójcik等［25］开发了ALARMEc评分（包括房颤类型、左心房大小、肾功能不全、代谢综合征、心肌病）用来预测导管消融术后房颤的复发，并证实优于CHADS2和CHA2DS2-VASc评分，然而这一结果很难解释，因为其并未提供代谢综合征的定义及明确的评分准则；同样地，BASE-AF2评分将当前吸烟、房颤持续时间、早期复发（消融后3个月内）等纳入变量［26］，由于房颤通常以无症状发作开始，房颤持续时间界限不明以及既往是否吸烟的影响，使得这一评分在临床实践中的解释和实施变得复杂，并且不能用于基线预测。本研究建立的列线图相较于APPLE评分、CAAP-AF评分，具有更好的预测性能，但年龄、高血压病、房颤病程等既往被报道与房颤复发相关的变量均无统计学意义，考虑与样本量较小及数据仅来源于愿意接受手术治疗的患者有关，可能存在选择偏移，需大规模多中心研究进一步探讨。

本研究仍有一定的局限性。首先，尚未对房颤患者消融后的心律进行长期连续记录，无症状房颤心律可能被忽视，不能反映房颤患者消融后的长期具体结果。其次，建立的列线图模型AUC结果不理想，预测房颤导管消融术后复发的能力一般，考虑原因：（1）为防止过度拟合，本研究以单因素回归分析P＜0.05为标准进行变量筛选，存在部分有临床意义的变量未能进入模型的风险；（2）本研究中心尚未开展其他心脏结构参数、生物标志物等指标的检查，这些数据的缺乏在一定方面影响了模型的构建，使得其预测能力不理想。此外，本研究列线图模型的AUC值由开发集的患者数据得出，并已得到验证集的支持，今后仍需在前瞻性研究中评估列线图的表现，并探索将其他变量组合成不同的风险模型。

综上所述，房颤类型、BMI、LAD、NLR均是房颤术后复发的独立预测因素，多因素组合构建的列线图模型可以用来识别房颤复发的高危患者。与其他评分系统相比，该模型表现出更好的区分度和校准度，可以帮助医师优化患者选择，制定个性化的治疗方案。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突