血浆致动脉粥样硬化指数与冠状动脉慢性完全闭塞病变的相关性

朱伯达 韩鹏 马炳琦 赵帅 王嘉仪 曹家豪 王紫薇 邹一鸣 胡文涛 魏志宏汪钦 李成祥 廉坤

血脂异常是导致冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）的经典因素之一。既往研究发现对血脂的 管理可以显著改善心血管事件结果［1］。作为治疗目标，三酰甘油（triglycerides，TG）和高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平的变化对心血管事件具有很强的预测价值，其反映了动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化状态之间的平衡。血浆致动脉粥样硬化指数（atherogenic index of plasma，AIP）是由TG和HDL-C水平比值的对数转换得出的，其在2001年首次被描述为CHD的敏感标志［2］。Cai等［3］研究揭示了AIP是CHD强有力的独立预测因子。冠状动脉慢性完全闭塞（chronic total occlusion，CTO）病变作为最严重的冠状动脉病变，在CHD患者的冠状动脉造影期间经常遇到［4］。与不完全性狭窄相比，CTO病变患者有较高的主要不良心血管事件发生率［5］，虽然逆向介入治疗的发展使CTO病变患者血运重建率可达90%以上，但其手术时间更长，使用的对比剂更多，手术更复杂且对术者的要求更高，同时伴随更高的手术风险［6］。由于高患病率和手术复杂性，CTO病变仍然是当前介入心脏病学的主要挑战。因此，找到一种有效的方式去预测CTO病变的发生，从而及时采取必要防治措施是十分重要的。尽管既往研究已经证明AIP与冠状动脉疾病相关［7］，但其与CTO病变的关系尚未明确。本研究通过分析AIP与CTO病变的相关性，旨在为CTO病变的防治提供临床基础。

1 对象与方法

1. 1 研究对象

连续收集2009年11月至2020年7月于中国人民解放军空军军医大学第一附属医院初诊CHD患者2 754例。纳入标准：（1）初发CHD患者且发病前至少3个月内没有使用过降脂药物；（2）冠状动脉造影检查存在冠状动脉粥样硬化；（3）患者知情同意。排除标准：（1）在外院或本院有过血运重建史；（2）肝肾功能极差；（3）妊娠；（4）患者合并恶性肿瘤，预期寿命少于6个月；（5）患者拒绝参与研究。评估患者冠状动脉病变狭窄严重程度，并将其分为非CTO组（1 904例）和CTO组（850例）。

1. 2 基线数据收集

记录两组患者住院期间的基线资料［年龄、性别、身体质量指数（body mass index，BMI）、心率、空腹血糖、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、尿酸、血肌酐、总胆固醇（total cholesterol，TC）、TG、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、HDL-C、心肌肌钙蛋白I、D-二聚体、N末端B型脑钠肽前体（amino-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP）］、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、既往病史情况及造影结果，并计算其TG/HDL-C比值及AIP，AIP=log（TG/HDL-C）［2］。

1. 3 冠状动脉病变程度的判定

CTO病变定义按CTO-ARC共识［8］建议提出的冠状动脉造影可见病变处心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级0级、无血栓、近端纤维帽未染色、有成熟的侧支循环等CTO病变的典型表现，且推测或确定闭塞时间≥3个月。采用Gensini 积分（Gensini score， GS）［9］对冠状动脉病变狭窄严重程度进行评价：将狭窄程度分为6个等级，分别为狭窄≤25%、25%＜狭窄≤50%、50%＜狭窄≤75%、75%＜狭窄≤90%、90%＜狭窄≤99%、狭窄=100%，分别记1、2、4、8、16、32分。不同节段病变的冠状动脉乘以相应系数：左主干病变系数为5，左前降支近段系数为2.5、中段系数为1.5、远段系数为1，左回旋支近段系数为2.5、远段和后降支系数均为1、后侧支系数为0.5，第一对角支系数为1，第二对角支系数为0.5，右冠状动脉近、中、远段和后降支系数均为1。各分支积分之和记为总分。

1. 4 统计学分析

所有数据采用SPSS 26.0软件进行统计分析。正态性检验采用Kolmogorov-Smirnov检验，计量资料符合正态分布和不符合正态分布的分别以（±s）和中位数（四分位数间距）［M（Q1，Q3）］表示，组间比较分别采用两独立样本t检验和Mann-WhitneyU检验。计数资料采用［例（%）］表示，组间比较采用χ2检验。使用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线计算AIP的曲线下面积，得到CTO病变诊断的截断值；单因素与多因素分析采用二元Logistic回归分析，同时将血脂结果与其他单因素分析得出的危险因素分别纳入多因素分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组患者一般资料的比较

C T O 病变患者共8 5 0 例，占总体患者的30.9%。CTO组与非CTO组比较，患者男性比例更高，伴有更多的吸烟史和糖尿病史，且其谷丙转氨酶、谷草转氨酶、空腹血糖、LDL-C、心肌肌钙蛋白I、D-二聚体、NT-proBNP水平、TG/HDL-C比值、AIP及GS更高，并伴有更多的多支血管病变，但其年龄、HDL-C、LVEF水平较低，且CTO组患者LVEF 40%～30%和LVEF≤30%比例均较高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。两组患者其余基线资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表1）。

2. 2 AIP升高与CTO病变密切相关，对CTO病变有诊断价值

ROC曲线测得AIP曲线下面积为0.580（95%CI0.556～0.604，P＜0.001），敏感度为0.612，特异度为0.528。CTO病变诊断的截断值AIP=0.140。

2. 3 AIP升高是CTO病变的危险因素

经过单因素Logistic分析后，得出性别为男性，心率过快，伴有吸烟史和糖尿病史，空腹血糖、谷草转氨酶、血尿酸、TC、TG、LDL-C水平升高、AIP＞0.140与CTO病变密切相关（表2）。多因素Logistic回归分析后发现TC水平升高（OR1.200，95%CI1.007～1.338，P=0.001）、LDL-C水平升高（OR1.323，95%CI1.158～1.511，P＜0.001）、AIP＞0.140（OR1.540，95%CI1.257～1.887，P＜0.001）是CTO病变的危险因素（表3）。

表 1 两组患者一般资料的比较

表2 CTO 病变的单因素Logistic 回归分析

表3 CTO 病变的多因素Logistic 回归分析

3 讨论

随着我国居民生活方式的日益变化，心血管发病率逐年升高，据2021年《〈中国心血管健康与疾病报告〉（概要）》，2019年中国城市居民冠心病死亡率为121.59/10万，农村为130.14/10万，2020年中国冠心病介入例数为1 014 266例［10］。Råmunddal等［11］的报道显示，在所有行冠状动脉造影的患者中，CTO病变所占比例为10.9%，而在CHD患者中CTO病变占16.0%，且这个数据在心肌梗死患者中可能会高达29%［12］。但亦有研究认为CTO病变占CHD患者总例数的35%～52%［13-14］。以上报道的研究对象均为国外患者，而本研究对象为中国初发CHD患者，其CTO病变比例为30.9%。本研究基线数据提示，相较于非CTO组，CTO组患者男性比例更高，伴有更多的吸烟史和糖尿病史，且其谷丙转氨酶、谷草转氨酶、空腹血糖、LDL-C、心肌肌钙蛋白I、D-二聚体、NT-proBNP水平、TG/HDL-C比值、AIP及GS较高，但其年龄、HDLC、LVEF水平较低，且CTO组患者LVEF 30%～40%和LVEF≤30%比例均较高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。此外CTO组患者TC、TG水平较高，但差异均无统计学意义（均P＞0.05），两组患者其他基线水平大体相似。这与已有报道的CTO病变患者多伴有吸烟和糖尿病史，HDL-C水平较高，LVEF水平较低的结果是相似的［15-16］，且已有研究发现AIP与GS有正相关性［17］，即AIP越高的患者，其GS往往也越高，这与本研究得出的结果是一致的。

LDL-C是CHD的主要危险因素，然而相当多的患者在降脂治疗LDL-C达标后，却仍不能阻止CHD的发生和发展。与LDL-C比较，非HDL-C代表了除HDL-C以外其他脂蛋白中含有的胆固醇总和［18］，其对CHD的预测优于LDL-C，但是其没有考虑到血脂中有益胆固醇的影响。TG是动脉粥样硬化性心血管疾病的一个风险因素，并且目前已经提出了许多其涉及动脉粥样硬化和血栓形成的机制。TG代谢的特定标志如脂蛋白脂肪酶和载脂蛋白C-Ⅲ，被截留在内膜下空间后，会被常驻的巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞，导致斑块的形成和进展［19］。此外，TG的脂肪分解产物还激活了许多促炎、促凝血和促凋亡信号通路，这些通路在动脉粥样硬化的发病机制中起着重要作用［20］。在国外的一项随访27年临床研究中，TG＞5 mmol/L在男性和女性中心肌梗死风险分别为TG＜1 mmol/L的5倍和17倍［21］。作为最小和最致密的血浆脂蛋白，HDL-C已被确定为游离胆固醇和逆向转运胆固醇的主要接受者［22］。除此之外，HDL-C也有例如促进巨噬细胞的胆固醇流出、提高抗氧化活性、抑制血管炎症和改善内皮功能的作用［23］。研究发现HDL-C水平降低是心血管疾病发生的独立危险因素，且HDL-C水平每增加1 mg/dl（0.026 mmol/L），心血管风险会下降2%～3%［24］。因此，本文采用TG/HDL-C比值取对数的AIP与CTO病变进行研究。经过单因素Logistic回归分析后，得出性别为男性，心率过快，伴有吸烟史和糖尿病史，空腹血糖、谷草转氨酶、尿酸、TC、TG、LDL-C水平升高及AIP＞0.140与CTO病变相关。多因素Logistic回归分析后发现TC、LDL-C水平升高、AIP＞0.140是CTO病变的危险因素，这与既往研究报道的AIP是CTO病变的独立危险因素是相似的［17］。

最近的一些研究已经证明了AIP在评估冠状动脉综合征严重程度方面的重要价值。一项研究纳入了1 437例无CHD患者和2 253例CHD患者，并揭示了AIP和SYNTAX评分之间的正相关性［25］。在另一项研究中，根据AIP值将1 124例接受冠状动脉钙化测量的患者分为三组，随访4.2年，结果表明AIP与冠状动脉钙化进展之间存在显著相关性［26］。此外，既往研究表明AIP可能是CTO病变复杂性的独立预测因子，并且与成功再通后应用的支架数量和长度以及日本多中心CTO注册研究（the Japanese Multicenter CTO Registry，J-CTO）评分相关［27］。在本研究中，基于单因素和多因素Logistic回归分析，证明CTO组患者的AIP明显高于非CTO组患者。因此，可以大胆作出假设：AIP可能为CTO病变的诊断、风险评估和预后评估提供重要线索。

本研究有一定局限性。首先，本研究的单中心性质和患者样本量较少问题可能导致了选择偏倚。其次，本研究数据不能完全解释AIP和CTO病变之间的病理生理关系。此外，本研究中的生物标志物浓度是通过单一测量来评估的，亦会导致相应的误差。

本研究结果表明AIP与CTO病变的发生独立相关，可以预测CTO病变的存在和疾病的严重程度。然而，仍需要更多的研究来检查这种相关性的机制，并确定AIP在CTO病变的形成途径中的作用。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突