经导管二尖瓣置换产品设计开发及临床 研究进展

徐亚鹏 王海山 杨夏燕 秦涛 虞奇峰 温贤涛 杨剑

随着社会经济发展和人口老龄化，瓣膜性心脏病的发病率明显增加。二尖瓣反流（mitral regurgitation， MR）是最常见的心脏瓣膜疾病之一，多种心脏疾病或退行性病变可导致MR。根据西方发达国家的流行病学调查数据显示，65岁以上的老年人群发病率占首位的瓣膜病类型是MR［1］。MR发病率是主动脉瓣狭窄的5倍以上。据估测，我国重度MR患者超过1 000万［2］。目前，外科手术仍是治疗MR的金标准，但对于高龄合并多系统疾病的高危患者，手术风险高，生存获益少。在美国仅有2%的MR患者接受外科手术，49%的患者因手术风险过高而未接受外科手术，另有49%的患者虽存在MR症状但未到医院就诊［3］。严重MR未及时进行治疗的患者，1年和5年的总死亡率分别为20%和50%［4］。经导管二尖瓣置换术（transcatheter mitral valve replacement，TMVR）可以使失去手术机会的高危MR患者获益［3，5］。目前全球有多款TMVR的瓣膜正在研发中，已有1款TMVR产品（雅培Tendyne）于2020年1月获得欧盟CE认证并上市销售，10余款TMVR产品已进入临床试验阶段［6］。进入临床的TMVR产品中有两款国产产品，分别为Mi-thos以及MitraFix。本文仅对研究进展较快的TMVR器械（Tendyne、Intrepid、Sapien M3、Highlife、Mithos以及MitraFix）设计开发及临床研究进展进行介绍。

1 TMVR 产品设计开发

二尖瓣解剖结构复杂，瓣环为D形三维马鞍形状，瓣下有腱索与乳头肌，不易于瓣膜假体锚定。病变MR处压差较大，若置入瓣膜假体与二尖瓣原生瓣环贴合不好极易造成瓣周漏，会引起溶血等一系列并发症和不良反应。此外，二尖瓣毗邻主动脉瓣，若瓣膜假体在心室侧空间占位较大会引起左心室流出道梗阻，造成手术失败。诸多因素导致MR对瓣膜产品设计开发要求高［7］。目前进入到临床阶段的TMVR产品路径主要有经心尖与经股静脉两个路径。经心尖相对于经股静脉输送系统设计容易，但是经心尖路径会造成心肌创伤，对于一些合并多系统疾病的老年患者不适用，而经股静脉路径输送器外径尺寸相对较小，但对器械的设计以及术者的操作要求高，如经股静脉路径输送系统需要多段调弯设计以使得瓣膜能够穿越房间隔将瓣膜进行输送［6，8］。因此TMVR产品研发难度比经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）产品更高。虽然TMVR存在较高的技术瓶颈，但该领域是目前结构性心脏病最前沿、最热门，也是最具有挑战性的探索领域之一，各项技术层出不穷［9］。

目前全球有10余款TMVR的瓣膜［6］已进入临床试验阶段，瓣膜瓣叶主要使用牛心包，也有少量使用猪心包，瓣架大部分使用镍钛记忆合金，也有少数厂家使用钴铬合金（表1中图A～H［10］，图I［11］，图J［12］）。TMVR瓣膜设计开发的重点主要在如下四点：（1）稳固锚定，设计上通过心尖绳索、倒刺、对二尖瓣解剖结构的过盈配合（oversize）、人工环、原生瓣叶固定等方式来实现；（2）减少瓣周漏，设计上通过周长过盈量、裙边伞盘设计以及人工环来实现；（3）避免左心室流出道梗阻，通过瓣膜D形设计、瓣膜短支架高度设计、瓣膜心室侧密封膜镂空设计来实现；（4）瓣膜输送外径尺寸更小，通过瓣膜以及输送器结构优化，使用可扩张鞘管来实现。

商品名 EVOQUE Sapien M3 Highlife Mi-thos MitraFix瓣膜示意图images/BZ_77_550_1997_799_2228.png images/BZ_77_904_1998_1160_2229.png images/BZ_77_1266_1998_1518_2228.png images/BZ_77_1624_1998_1864_2220.png images/BZ_77_1962_1998_2190_2229.png厂家 爱德华 爱德华 沛嘉/Highlife 纽脉医疗 以心医疗瓣架类型 镍钛自膨 钴铬球扩 镍钛自膨 镍钛自膨 镍钛自膨瓣叶类型 牛心包 牛心包 牛心包 牛心包 牛心包锚定机理 原生瓣叶锚定 环中瓣 环中瓣 倒刺/Oversizing 原生瓣叶锚定入路方式 经股 经股 经心尖/经股 经心尖 经心尖/经股输送系统尺寸 28 F 20 F 39 F 36 F 30 F

1. 1 Tendyne瓣膜的设计开发

Tendyne瓣膜于2020年2月获得欧盟CE认证，是世界首个获批上市的TMVR产品。Tendyne系统由自膨镍钛合金支架制成，双层支架结构设计，采用三叶猪心包瓣膜。Tendyne系统的D形外架结构缝有密封膜以减少瓣周漏，此外D形设计更贴合解剖生理构造，能避免左心室流出道梗阻［13］。该瓣膜经心尖置入，有一个密封垫固定于心尖部，通过心尖绳索将瓣膜固定（图1）［13］，防止瓣膜移位［14］，其通过34 F/36 F的鞘管输送，瓣膜系统可完全回收。

图1 Tendyne 瓣膜结构示意［13］ A. Tendyne 系统；B.系统进入左心房；C.系统释放出左心室部分；D. 心尖锚定

1. 2 Intrepid瓣膜的设计开发

Intrepid瓣膜设计为双层自膨镍钛合金支架，为三叶牛心包瓣膜， 其具有用于容纳生物瓣膜的圆形内支架和用于适应原位二尖瓣环可变性的软性外支架，外支架在整个心动周期内能有效隔离对内支架的干扰，确保内部瓣膜能够自由开合。Intrepid瓣膜外支架有较大的瓣裙，瓣裙边缝有密封膜减少瓣周漏，瓣膜高度在17～18 mm，可以避免左心室流出道梗阻（图2）［14-15］。Intrepid瓣膜外支架有43 mm、46 mm、50 mm三个规格尺寸，其内支架只有2 7 m m 一个规格［16］。该瓣膜置入路径为经心尖或经股静脉，通过外支架倒刺以及与原位瓣环的过盈配合（Oversizing）来进行锚定，其通过35 F的鞘管输送。

图2 Intrepid 瓣膜示意［14］

1. 3 Sapien M3瓣膜的设计开发

Sapien M3瓣膜设计为环中瓣，Sapien M3由Sapien系列TAVR球扩瓣演变而来，由两部分组成，分别是镍钛锚定环和球囊辅助扩张的三叶牛心包瓣膜。Sapien M3先是镍钛合金锚定环由股静脉进入体内，并通过房间隔进入左心房将二尖瓣原生瓣叶进行捕捞，为后续瓣膜的置入提供位点。Sapien M3瓣膜的瓣叶与29 mm直径的Sapien3保持一致，但Sap ien M3外围被一圈密封膜包围［6，17］，密封膜与锚定环密切接触可以减少瓣周漏［18］。Sapien M3瓣膜支架高度与Sapien3一致采取短支架设计，可最大限度避免左心室流出道梗阻（图3）［17］。瓣膜置入路径为经股静脉，通过球扩瓣膜与预先置入的锚定环贴合来进行锚定，整个瓣膜配合系统中提供的20 F可扩张鞘管［6］来进行输送。

图3 Sapien M3 瓣膜以及输送系统结构示意［17］ A.镍钛合金锚定环；B.球囊扩张式瓣膜主体；C.组合后的锚定环及瓣膜；D. 瓣膜输送系统

1. 4 Highlife瓣膜的设计开发

Highlife瓣膜的设计也是环中瓣， 为三叶牛心包瓣膜（图4）［19］。与Sapien M3不同的是，Highlife使用的是自膨瓣而非球扩瓣，其在设计上具有自同轴、自适应的特点，首先通过股动脉置入锚定环（Sapien M3是通过股静脉置入锚定环），然后通过经心尖或经股静脉经房间隔释放二尖瓣瓣膜［6，20］。Highlife瓣膜心房侧有较大的瓣裙，瓣裙边缝有密封膜，瓣膜与置入的锚定环紧密贴合可有效减少瓣周漏。该瓣膜心室侧采取收口设计以避免左心室流出道梗阻，同时其二代产品将心室侧部分镂空以进一步避免左心室流出道梗阻［21］。整个瓣膜系统只用一个旋钮来释放瓣膜，不需要旋转定位，也不需要考虑同轴性。该瓣膜置入路径为经心尖或经股静脉，通过自膨瓣膜与先置入的锚定环贴合实现锚定，其通过39 F的鞘管进行输送。

图4 Highlife 瓣膜结构示意［19］

1. 5 Mi-thos瓣膜的设计开发

Mi-thos采取的是外软内硬的内外双层支架设计，为三叶牛心包瓣膜。与Intrepid不同的是，Mi-thos外架的D形结构根据人体的病理解剖特点设计，可有效贴合二尖瓣的生理结构，同时心房侧采用大伞盘密封膜设计能有效防止瓣周漏［22］。此外，瓣膜心室侧的收口设计可有效避免左心室流出道梗阻，提高手术安全性（图5）［11］。该瓣膜的置入路径为经心尖，通过外支架倒刺以及与原位瓣环的过 盈配合（Oversizing）来进行锚定，其通过36 F的鞘管进行输送。

图5 Mi-thos 瓣膜结构示意与手术过程［11］ A. 瓣膜系统到达左心房；B.人工瓣膜心房部分释放；C. D 形边对齐定位；D. 人工瓣膜释放

1. 6 MitraFix瓣膜的设计开发

MitraFix主体采用镍钛支架以及三叶牛心包，瓣膜缝有密封膜以减少瓣周漏，此外瓣膜较短的支架设计可以较大程度避免左心室流出道梗阻［23］。MitraFix的输送系统中内置了标示旋转方向和进入深度的D-Shape超声标记，使得瓣膜系统可以在超声引导下进行置入［12］。该瓣膜置入路径为经心尖与经股静脉路径，通过心室侧的两排共12个锚定爪捕捞原生瓣叶实现锚定，其通过30 F的鞘管进行输送（图6）［12］。

图6 MitraFix 瓣膜结构示意［12］

2 TMVR 产品主要临床试验进展

现已有10余款TMVR产品进入临床试验阶段，30 d临床数据显示器械有着较高的置入成功率，但临床安全性与并发症仍是TMVR产品面临的最大挑战（表2）［6，24-27］。TMVR产品临床试验设计的主要终点有器械置入成功率、全因死亡率、严重不良事件（卒中率、大出血率、急性肾功能损伤率、中度及以上MR、瓣周漏、左心室流出道梗阻、瓣膜血栓形成等），观察的指标主要有二尖瓣压差、左心室流出道面积以及美国纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级等。早期的TMVR产品暂停临床试验主要是由于过高的30 d死亡率，出现大出血以及急性肾功能损伤等不良事件，如CardiAQ瓣膜置入患者术后30 d死亡率高达50%，Fortis瓣膜置入患者术后30 d死亡率也达38%［28］，AltaValve的大出血率高达50%，Tiara的急性肾功能损伤率达32.4%［6］。这可能主要是由于早期二尖瓣瓣膜的入路设计主要是经心尖路径，二尖瓣解剖学变化各异，加之患者自身情况差异（有原发性MR、继发性MR或混合性MR），而入选的患者均是严重MR、外科手术高危的老年患者，心尖出血不耐受，并且术前影像评估与围术期护理等仍处于探索阶段，对瓣膜假体系统结构设计要求高，手术容错率低，使得部分TMVR临床试验死亡率偏高。目前表现较好的TMVR产品是Tendyne瓣膜与Intrepid瓣膜［29］，Tendyne瓣膜是目前唯一获得欧盟CE认证上市的TMVR产品，Mi-thos瓣膜是国内临床进展最快的产品之一［25］。

表2 进入临床阶段瓣膜30 d 临床数据

2. 1 Tendyne瓣膜的临床研究进展

早期两项研究报告了109例患者的Tendyne瓣膜置入后的临床结果，分别是来自早期可行性研究的100例 重度MR患者以及包括9例重度二尖瓣瓣环钙化（mitral annulus calcification，MAC）患者的研究［30-31］。结果显示器械置入成功率为97.2%，30 d死亡率和卒中率分别为5.5%和1.8%，危及生命的出血率为19.3%，急性肾功能损伤率为9.2%，中度及以上MR为1%（1/97），瓣膜血栓形成率为1%。最常见的主要并发症是危及生命的出血，主要考虑与手术为经心尖路径置入有关，术后30 d时有2例患者观察到此类并发症。在1年随访时，患者死亡率为26%，主要是心原性导致的死亡（26例中包含22例）。在随访时绝大数患者没有MR，1年超声心动图显示所有患者都只有轻度MR。早期可行性试验的2年随访数据显示累积死亡率为39%，难治性心力衰竭是最常见的死因。所有患者超声心动图评估显示瓣膜性能完好，有轻度MR［32］。目前，Tendyne相关的多项临床研究，如SUMMIT（NCT03433274）、扩展性研究（NCT02321514）、MAC研究（NCT03539458）等均在进行中，预期纳入全球40个中心的350例患者，评估置入后5年的临床效果，以获得关于Tendyne瓣膜安全性和性能的进一步数据，预计研究完成时间为2025年12月。总的来说，虽然Tendyne的安全性和有效性均得到了初步验证，且获得了欧盟CE认证批准，但Tendyne的长期安全性及有效性还需要更多临床数据的支持［33］。

2. 2 Intrepid瓣膜的临床研究进展

一项已发表的50例重度MR患者的临床数据显示，Intrepid器械置入成功率为96%（一个失败是由于尺寸计算错误，另一个是由于经心尖路径出血而没有尝试），30 d死亡率和卒中率分别为14%和4%，危及生命的大出血率为18%，急性肾功能损伤率为10%，无中度及以上MR，无左心室流出道梗阻与瓣膜血栓形成发生，1年死亡率为23.5%，没有卒中或再次手术发生，患者术后的心脏功能也得到了持续改善。在6个月随访时，所有患者的残余MR都是轻度，没有出现左心室流出道梗阻［15，34］。Intrepid 早期设计是经心尖输送，2021年TCT大会上美敦力公司公布了Intrepid系统采用经股静脉路径置入的早期人体研究FIM数据。Intrepid经股静脉早期可行性研究共纳入15例患者，手术操作时间中位数为46 min，30 d短期随访数据显示零死亡率及零卒中率，二尖瓣反流量均恢复成无或微量，但经股静脉路径的Intrepid血管并发症发生率高达40%（6/15），这可能主要是由于较大的输送器外径（35 F）所致［8］。Intrepid的下一代输送器外径值设计目标为29 F。目前正在进行全球多中心、前瞻性、随机对照的APOLLO研究（NCT03242642）［8］，计划纳入1 300多例患者，按照1 : 1随机分至TMVR组与外科手术组，比较TMVR和外科手术的术后30 d全因死亡率、心力衰竭住院率以及术后1年堪萨斯城心肌病问卷调查（Kansas city cardiomyopathy questionnaire，KCCQ）评分的差异。

2. 3 Sapien M3瓣膜的临床研究进展

在Sapien M3临床试验之前，Sapien 3已经在二尖瓣的“瓣中瓣”和“环中瓣”上有较多的临床应用。Sapien 3为爱德华公司用于治疗主动脉瓣狭窄的球扩瓣膜，而Sapien M3在二尖瓣位处的释放与Sapien 3的“环中瓣”非常类似。2019年Sapien M3早期可行性临床试验的30 d数据发表，10例严重的MR患者（不可手术或手术高风险）完成入组，器械置入成功率为90%，30 d无患者死亡，也没有发生卒中、心肌梗死、重新住院、左心室流出道梗阻、再次手术等［35］。术后30 d的MR等级和NYHA心功能分级有大幅的改善。进一步评估Sapien M3瓣膜治疗MR的有效性与安全性研究在美国和加拿大进行，第一批包含35例患者的研究数据显示手术成功率为88.6%，无手术相关死亡，30 d全因死亡率与卒中发生率分别为2.9%与8.6%，无左心室流出道梗阻［36］。综上所述，Sapien M3临床试验的45例患者数据显示器械置入成功率为88.9%，30 d死亡率和卒中发生率分别为2.2%和6.7%，危及生命的出血率为10%（1/10），中度及以上MR为7.3%（3/41），瓣周漏发生率为2.9%（1/35），无左心室流出道梗阻，无瓣膜血栓形成。Sapien M3早期数据良好，主要可能得益于经股静脉路径以及可以使用20 F的可扩张鞘管，手术创伤小，但Sapien M3还需要更大规模、更长随访时间的数据来验证其安全性，目前一项评估该瓣膜早期以及中期疗效的临床试验ENCIRCLE 正在进行中（NCT 04153292）［37］。

2. 4 Highlife瓣膜的临床研究进展

Highlife早期经心尖路径临床试验入组15例患者，器械置入成功率为72.7%，30 d死亡率为20%，无卒中发生，无中度以上MR，左心室流出道梗阻发生率为6.7%，瓣膜血栓形成率为9.1%（1/11）［6，19］。2019年3月至2021年4月，Highlife启动了两项经股静脉路径临床试验，从早期可行性研究的8家美国中心，迅速扩大到了包括澳大利亚、法国、德国、波兰、英国等多个国家40余家国际知名心脏中心。已报道的16例受试患者中，全因死亡事件有1例，卒中、左心室流出道梗阻、器械移位、血栓形成、瓣膜断裂、转外科手术等不良事件发生率均为0［38］。目前Highlife已经在我国华西医院通过经股静脉路径完成2例前期可行性探 索临床研究［39-40］。

2. 5 Mi-thos瓣膜的临床研究进展

Mi-thos自2019年5月完成首例TMVR，目前于复旦大学附属中山医院、西京医院完成多例探索性临床人体应用，最长随访时间已超过2年，结果理想。在早期的可行性研究中，Mi-thos还应用于生物瓣衰败后环中瓣置入，在术前通过3D打印技术模拟评估置入后的瓣周漏与左心室流出道梗阻。在1例85岁的老年患者生物瓣衰败后成功置入1枚尺寸为29 mm的Mi-thos瓣膜，术后瓣膜功能良好，无瓣周漏与左心室流出道梗阻，患者术后4 d即出院［22］。据公开报道，Mi-thos已正式进入注册临床研究阶段，截至2021年10月，完成首3例置入。手术结果显示器械置入成功率为100%，术后即刻二尖瓣平均跨瓣压差仅为1 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），瓣膜功能明显好转，MR消失，30 d随访期无死亡，无卒中发生，无危及生命的大出血，无中度及以上MR，无左心室流出道梗阻，无瓣膜血栓形成，初步证明了Mi-thos的安全性与有效性［25］。

2. 6 MitraFix瓣膜的临床研究进展

MitraFix早期可行性探索研究在全超声引导下进行TMVR，手术分别纳入1例60岁的功能性MR与1例69岁的原发性MR患者，手术即刻MR消失，患者术后1个月随访显示2例患者的左心室舒张末期内径分别由66 mm下降至60 mm，68 mm下降至50 mm，左心室射血分数也分别从32%提升至47%，39%提升至60%［12］。据公开报道，截至2021年11月，MitraFix注册临床研究完成首3例置入，器械置入成功率为100%［26-27］。

3 总结与展望

在TMVR领域，目前仅有一款TMVR产品Tendyne获 得欧盟CE认证注册，其余10余款正在进行早期可行性临床试验或大规模临床试验。国产产品中进入正式临床阶段的TMVR有两款，分别为Mi-thos以及MitraFix，首3例置入均顺利完成。诸多TMVR产品仍处于研发阶段，竞争激烈，由于二尖瓣瓣膜结构与病因的复杂性，临床需求尚不能被有效满足。

目前TMVR产品发展趋势逐渐由经心尖路径过渡到经股静脉路径，同时器械的外径尺寸也在不断减小，以期大幅缩小创伤面积，有效降低术后不良事件发生率。除了小尺寸外径的设计，TMVR产品在设计开发中侧重于瓣膜的稳固锚定、减少瓣周漏与避免左心室流出道梗阻等。尽管部分TMVR瓣膜早期临床试验结果取得了令人满意的初步随访结果，但瓣膜长期置入后是否会发生远期并发症，瓣膜长期置入后的安全性与有效性尚需更多的临床试验来佐证。随着TMVR产品技术的不断进步与医师临床经验的不断累积，会有越来越多的患者获益于TMVR技术。

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