准分子激光辅助治疗冠状动脉支架内再狭窄的研究进展

时间：2024-07-29

何攀汪奇

自1986年Ulrich Sigwart完成了第一例人体冠状动脉支架置入术，冠心病的治疗从此进入了新篇章［1］。但由于裸金属支架（bare metal stents，BMS）的促炎作用使内膜过度生长，导致支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）的发生率居高不下，从而促进了药物洗脱支架（drug eluting stents，DES）的诞生与发展。尽管DES显著降低了ISR的发生率，但ISR在现实世界中的发生率仍有约10%［2］。准分子激光冠状动脉成形术（excimer laser coronary angioplasty，ELCA）以其独特的消融机制，实现了对斑块安全、有效消融。随着技术迭代，ELCA成为越来越重要的辅助治疗ISR的消融方法。

1 ISR 的发生机制

ISR被定义为支架内或其两端5 mm范围内出现＞50%的直径狭窄。其发生是多因素共同参与，涉及多种复杂机制的病理生理过程。病因包括支架内血栓形成、支架置入后内膜的过度增长、支架内新生动脉粥样硬化形成以及重度钙化致支架膨胀不全等［3-6］。Mehran等［7］根据造影结果进行ISR分类：（1）局灶性（ISR长度≤10 mm）；（2）弥漫性（ISR长度＞10 mm）；（3）增殖性（ISR长度＞10 mm，延伸到支架外）；（4）完全闭塞性。近年来，基于光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）的新分类方法备受关注，该方法根据斑块不同特征，将ISR分类为均质模式、分层模式和异质模式［8］。该分类不仅进一步说明了ISR的发生机制，更有助于药物洗脱时代ISR的精准治疗。

ISR通常导致不良事件的发生，约65%的患者表现为反复发作的心绞痛，13%的患者出现急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）［9］。目前一线治疗方法仍有局限性。指南推荐DES治疗ISR［10］，因其降低了靶病变血运重建（target lesion revascularization，TLR）发生率，但支架的重复置入不仅提高了出血风险，也增加了管腔内容物，减少了管腔内面积［11］。药物涂层球囊（drug coated balloons，DCB）同样作为欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）推荐（Ⅰ类推荐，A级证据）治疗ISR的方法［12］，虽然避免了额外的支架置入［13］，但治疗ISR时，仍有较多的残存狭窄，特别是治疗置入DES后的ISR（drug eluting stents-in-stent restenosis，DES-ISR），TLR发生率达到20.3%［14］。故治疗ISR，是心脏病学学者面临的一项重要挑战。

2 ELCA

ELCA基于中紫外波长（308 nm）的脉冲氯化氙激光，释放的温度在50℃左右，对人体无灼伤，被称为“冷激光”。因组织穿透深度在30～100 μm，作用深度浅且容易控制，故安全性很高。20世纪90年代已经被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗ISR。其通过以下三种机制促进斑块消融。（1）光化学效应（分子键断裂）：紫外激光被血管内物质吸收并断裂碳-碳键，每个照射脉冲都有数十亿的组织分子键被破裂；（2）光热效应（组织汽化）：碳-碳键的断裂产生热能，软化胶原蛋白及蛋白纤维，导致细胞破裂并产生蒸气泡；（3）光机械效应：蒸气泡的膨胀和内爆破坏斑块，90%副产物直径＜10 μm，容易被下游的网状内皮系统过滤，避免了微血管阻塞和无复流现象［15］。

3 ELCA 在ISR 治疗中的作用

3.1 消融支架内血栓

血栓形成是ISR发生的病理生理过程之一。ELCA通过消融血栓，成功治疗血栓性事件。研究表明，与手动抽吸术比，ELCA实现更少的血栓负荷及更佳的疗效和预后［16］。即使在血栓抽吸术后，ELCA仍能继续消融血管内残余血栓［17］。对于ISR晚期血栓，在人工取栓失败后使用ELCA对血栓进行清除，获得了治疗成功的案例［18］。ELCA还存在“血小板眩晕”现象，通过紫外线照射使得血小板收缩力下降及表面抗原表达降低，导致血小板聚集减少［19］。此外，ELCA还能促进纤维蛋白的溶解，最终减少血栓形成。

3.2 消融支架内过度增生的新内膜组织

支架内新内膜组织过度增生，是ISR发生的重要机制。其组织成分复杂，包括平滑肌细胞、蛋白多糖以及新生动脉粥样硬化斑块等［1］。普通球囊血管成形术（plain old balloon angioplasty，POBA）的球囊扩张，只是对新内膜组织的挤压，并不能实现有效的减容作用。ELCA则通过紫外激光，破坏斑块中的碳-碳双键，产生热能并软化斑块中纤维蛋白成分，最终形成小分子颗粒，并被网状内皮系统清除，实现斑块的消融。一项基于血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）的研究证实［20］，ELCA有效地减少了斑块的组织成分。另一项基于OCT观察DES-ISR治疗的研究［21］表明，与切割球囊相比，ELCA以更低的组织损伤，获得了更大的最小管腔面积（minimum lumen area，MLA）和更低的TLR发生率（45.5%比10.0%，P＜0.05）。

3.3 裂解支架内及支架周围的钙化

重度钙化不仅是ISR形成的重要原因，还会导致ISR的病变复杂，增加手术难度。支架外的重度钙化，常导致支架膨胀不全。支架内新生动脉粥样硬化中的钙化病变，特别是环形钙化，限制了球囊的扩张以及抗增殖药的渗透，严重影响了DCB的疗效［22］。随着ELCA技术的成熟，特别是“爆炸技术”（以80 mJ/mm2的通量和80 Hz频率联合注射对比剂）的采用［23］，实现了对支架内外钙化斑块的裂解，且不破坏支架结构，有利于支架膨胀不全患者的支架扩张，成为了修饰钙化病变的重要技术。ELLEMENT研究［24］显示，在高压球囊治疗失败的因钙化致支架扩张不全的ISR患者中，ELCA实现了96.4%的成功率。另一项研究［25］纳入81例严重支架周围钙化导致支架膨胀不全的ISR患者，其中23例患者使用ELCA治疗，58例患者使用高压球囊充气治疗。基于OCT观察表明，ELCA治疗的病灶血管造影显示出更大的最小管腔直径和更小的直径狭窄。由此可见，ELCA促进支架周围的钙化裂解，有助于先前置入的支架更好地扩张，因而对治疗严重钙化致支架膨胀不足的ISR患者是有效的。

4 ELCA 辅助治疗ISR 的研究

4.1 ECLA辅助POBA治疗ISR

早在1999年，Köster等［26］进行了一项多中心研究，共纳入440例（共527枚支架）ISR患者，进行ELCA联合POBA治疗。结果显示仅0.9%的患者发生穿孔，4.8%的患者可见与ELCA相关的夹层。该研究表明，ELCA治疗ISR安全性较高，但该研究未设置对照组，且并未对患者进行随访，故ELCA辅助POBA治疗ISR的长期效果有待验证。Mehran等［27］对ELCA辅助POBA治疗ISR安全和有效性的研究得到相似的结果，与单独的POBA相比，ELCA组在病灶更复杂的情况下，实现较高的手术成功率（98%）和较低的并发症发生率（3.7%的夹层，无穿孔），且获得了更大的急性管腔获益，更多的新内膜体积减少，以及更低的TLR发生率趋势（21%比38%，P=0.823）。

如今，POBA早已不作为ISR的一线治疗。但以上研究仍证明，虽然ELCA因其较高的再狭窄率而不被推荐单独治疗ISR，但通过安全有效地消融支架内新生内膜组织，实现了对ISR较好的辅助治疗。

4.2 ELCA辅助支架治疗ISR

Ichimoto等［28］进行的一项关于ELCA辅助支架治疗ISR的研究显示，共81例DES-ISR患者，ELCA组23例，ELCA（–）组58例，并进行了30个月的随访。结果显示，ELCA组较ELCA（–）组获得更大的急性管腔获益［（1.64±0.48）mm比（1.26±0.42） mm，P＜0.001］，而且在ELCA病变更复杂的情况下，获得与ELCA（–）组相似的TLR发生率（21.7%比25.9%，P=0.7）。该研究提示，对病灶的预处理，实现术后更少的残余狭窄，更大的管腔获益，可能预示着更低的TLR发生率，但该策略并不能避免支架的再次置入。

生物可吸收支架（bioresorbable vascular scaffold，BVS）因其技术不成熟且存在较高的血栓形成风险，故指南并未推荐为ISR的标准治疗方法。近期，一项OCT观察ELCA辅助BVS治疗ISR的机制探索研究［29］显示，ELCA不仅对于支架内斑块进行了有效减容，促进了BVS的置入，同时对原支架下斑块也能进行消融且不破坏原支架，为原支架的进一步扩张提供了空间，最终获得更佳的管腔面积。在该研究中，手术所有患者的残余狭窄＜10%，实现了100%的手术成功率，且在6个月的随访中，并没有患者出现主要不良心血管事件。该研究存在一定的局限性，样本量太少（共13例患者），随访时间不长，且BVS仍不是ISR的推荐治疗方法。

4.3 ELCA辅助DCB治疗ISR

近年来，ELCA辅助DCB扩张策略，作为治疗ISR的一个全新方法被提出。

在DERIST研究［30］中，纳入了80例ISR患者，均接受ELCA辅助DCB治疗ISR，取得了100%的手术成功率，未观察到急性手术并发症（夹层、无复流、穿孔）发生。在9个月的随访中，91%的患者在临床和血管造影方面取得了长期成功，9%的再狭窄率，2%的TLR发生率，仅3%的患者复发心绞痛。该研究表明，随着ELCA技术的不断成熟，ELCA辅助DCB治疗ISR策略的安全性也在不断提升，更好地减容，降低了术后残余狭窄（11%±12%），有利于TLR发生率的进一步降低。国内研究同样证实ELCA辅助DCB治疗ISR的安全性和有效性［31］。另一项基于OCT的观察性研究表明，ELCA辅助DCB策略，通过ELCA的组织减容、DCB的组织挤压和扩张支架三种机制共同参与而获得更大的最小管腔直径，不增加并发症的发生率［32］，且通过DCB携带的抗增殖药物长期抑制内膜的过度增生，实现长期获益。

为了探究ELCA辅助DCB治疗策略治疗ISR的疗效，Sato等［33］进行了一项随机对照试验，纳入了40例ISR患者，按照1∶1随机分配至ELCA联合DCB组和单独的DCB组。结果显示，ELCA联合DCB组获得更佳的急性管腔获益［△MLA：（3.3±1.5）mm2比（2.43±1.62）mm2，P=0.07］；1年随访发现，ELCA联合DCB组的疗效优于单独的DCB组（TLR发生率：10%比20%），并且疗效随着ELCA减容量增大而增加。该研究作为首次探索ELCA辅助DCB治疗ISR疗效的随机对照研究，其局限性在于样本量较少，另外，激光导管选择了尺寸较小的同心导管，并未选择更大尺寸或者偏心导管，可能导致未达到最佳的减容效果而限制了ELCA疗效。

另一项研究［34］是基于OCT的三组不同模式的ISR（术前MLA相似），经过ELCA预处理后的DCB治疗，异质模式相较其他两个模式（均质模式和分层模式）获得了更大的MLA［（5.49±1.45）mm2比（4.03±1.46）mm2比（4.92±1.79）mm2，P=0.036］。该研究表明，ELCA似乎更有益于对异质模式ISR的预处理，但该研究并未设置对照治疗，且三组不同模式ISR治疗使用的DCB直径存在差异。为了进一步阐明ELCA辅助DCB治疗不同病变形态ISR的疗效差异，Ishihara等［35］进行了一项多中心回顾性的观察性研究，共纳入208例ISR患者，全部接受DCB的标准治疗，其中47例接受ELCA辅助治疗。随访3年的亚组分析发现，经ELCA预处理的新生动脉粥样硬化组展现出更低的TLR发生率趋势，但该研究的主要限制之一是各亚组的数量较少。

综上，ELCA辅助DCB策略似乎不仅展现了更低的TLR发生率，并且克服了单独DCB对异质模式ISR治疗的不足。故ELCA联合DCB技术，作为治疗ISR的一个全新策略，也是对“介入无置入”理念的又一次创新。其安全性和有效性得到一些观察性研究的支持，但总体研究有限。其长期疗效需要在更多高质量随机对照试验中验证。