经导管去肾交感神经术治疗高血压：现状

刘健 王岚 孙浩宁

美国心脏病学会和美国心脏协会（American College of Cardiology，ACC/American Heart Association，AHA）2017年发布的高血压管理指南［1］将高血压重新定义为收缩压≥130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒张压≥80 mmHg；这一定义使美国成年人的高血压患病率增至45.6%，药物控制高血压的有效率降至39.0%，40%的血压未达标患者是由于不能坚持服药。经导管去肾交感神经（renal denervation，RDN）术是一种通过介入方式破坏肾动脉壁内的交感神经纤维，从而降低交感神经兴奋性，实现降压的新兴技术。Symplicity HTN-1［2］和Symplicity HTN-2研究［3］显示，RDN可显著且安全地降低难治性高血压患者的血压水平，而Symplicity HTN-3研究［4］虽然验证了RDN的安全性，但在降压有效性方面却显示出了阴性结果。RDN是否是治疗高血压的有力手段是高血压领域当前的研究热点。本文将就其基本机制、当前技术、适应人群及当前临床研究进展进行阐述。

1 RDN的基本机制及当前技术

肾在参与血压调控中具有重要的双重机制：传出交感神经的激活导致肾小动脉收缩，肾血流量减少，肾素分泌增加，随后血管紧张素-醛固酮系统激活，水钠潴留，最终导致血容量增加和系统血压升高。此外，肾缺血、缺氧和氧化应激等刺激通过压力感受器和化学感受器激活肾传入交感神经，进而刺激下丘脑，导致向心脏和其余外周器官的交感神经传出增加，最终导致全身血管阻力增加和血压升高［5］。

1889年Bradford［6］发现刺激犬的背神经和内脏神经可引起血压变化。2007年澳大利亚的研究者使用单电极线型射频导管实施了首例人体RDN，导管被定位到远端肾动脉，在向近端收回过程中以圆周运动的方式在腔内表面行多次射频消融［7］。射频消融技术是常用的RDN技术，目前获得欧盟CE认证的导管设备包括Symplicity Flex、Symplicity Spyral、Vessix、Enlig HTN和Iberis等。最新的SPYRAL HTN-OFF/ON MED研究应用的就是Symplicity Spyral™多电极消融导管。

江苏省人民医院王捷教授团队进一步细化了肾动脉周围的神经，将其分为交感神经（热点）、副交感神经（冷点）和对血压无影响的区域（中性点）。依此正在研究的肾动脉标测/选择性消融可使RDN技术更加精准细化。正在进行当中的SMART研究（Sympathetic Mapping-Ablation of Renal Nerves Trial）是我国一项前瞻性的多中心单盲法随机对照研究，旨在探究这种新型的肾神经标测/消融系统的治疗效果，其结果令人期待。除了射频消融以外，近年来还发展出超声消融、药物消融和冷冻消融等技术。

2 RDN当前临床研究进展和适合人群

在早期，研究者先后完成了S y m p l i c i t y HTN-1［2］和Symplicity HTN-2研究［3］。结果表明RDN可显著降低难治性高血压患者的收缩压与舒张压水平，且在3年的随访中无明显的不良反应与并发症。然而随后进行的规模更大的安慰剂对照研究Symplicity HTN-3研究［4］却未能表现出理想的降压效果。RDN的降压效果曾一度令人产生动摇，但随后的大量临床研究通过严谨的基线评估、手术指征把控、强调假手术对照、改进多电极消融导管，增强随访依从性等方面加强改进，得到的结果令人欣慰。

SPYR AL HT N-OFF/ON MED研究应用了新一代的多电极消融导管。2020年SPYR AL HTN-OFF MED研究［8］的结果于Lancet上公布：331例患者被随机分配到R DN组（166例）或假手术组（165例），所有患者均未服用降压药或停用降压药3个月以上。与假手术组相比，RDN组患者在3个月时24 h动态收缩压降低3.9 mmHg（95%CI-6.2～-1.6 mmHg），3个月后诊室收缩压下降6.5 mmHg（95%CI-9.6～-3.5 mmHg）；RDN组患者未发生器械相关的安全事件。

一些荟萃分析也进一步证实了RDN的降压效果。一项纳入9项研究1 555例高血压患者的荟萃分析显示，在治疗后2～6个月，与假手术相比，RDN显著降低了24 h动态收缩压3.31 mmHg（95%CI-4.69～-1.94 m m Hg，P＜0.001），降低日间收缩压3.53 m m Hg（95%CI-5.28～-1.78 m m H g，P＜0.0 01），降低夜间收缩压3.20 m m Hg（95%CI-5.46～-0.94 m m Hg，P=0.0 0 6），降低诊室收缩压5.2 5 m m H g（95%CI-7.09～-3.40 mmHg，P＜0.001）。这些来自随机假手术对照试验的数据显示，RDN显著降低了药物治疗或无药物治疗高血压患者的所有血压指标，包括顽固性/未控制的高血压［9］。另一项纳入8项随机研究共1 297例患者的荟萃分析显示，使用第二代导管的RDN可显著降低24 h动态收缩压3.14 m m Hg（95%CI-5.94～-0.33 m m Hg，P＜0 . 0 5），降低舒张压2 . 0 6 m m H g（95%CI-3.02～-1.11 mmHg，P＜0.001），降低诊室收缩压6.30 m m H g（9 5%C I-7.6 7 ～-4.93 mmHg，P＜0.001），以及降低诊室舒张压3.88 mmHg（95%CI-4.44～-3.33 mmHg，P＜0.001）［10］。一项荟萃分析汇总了7项研究共计1 368例患者，比较了RDN对服药患者和非服药患者的效果，结果显示，RDN显著降低动态收缩压3.61 m m Hg（95%CI-4.89～-2.33 m m Hg；P＜0.0 0 0 1），降低动态舒张压1.8 5 m m H g（95%CI-2.78～-0.92 mmHg，P＜0.0001），降低诊室收缩压5.86 m mHg（95%CI-7.77～-3.9 4 m m H g，P＜0.0 0 0 1）和诊室舒张压3.63 m m Hg（95%CI-4.77～-2.50 m m Hg，P＜0.0001），没有证据表明同时使用抗高血压药物对RDN的这些终点有显著影响，因此RDN对于服用降压药和未服用降压药患者的益处是相似的。对于不愿意增加降压药的患者，RDN可能是一个有效的策略［11］。

今年的EuroPCR 2022会议上，RDN仍是万众瞩目的焦点。会议上公布了三项关于RDN的临床研究结果，分别为SPYRAL HTN-ON MED研究［12］、RADIANCE-HTN SOLO研究［13］和Global Symplicity Registry（GSR）研究［14］，进一步证实RDN作为治疗高血压的辅助疗法的潜力。

SPYRAL HTN-ON MED研究［12］是一项多中心、前瞻、随机、假手术对照、盲法的临床研究。其概念验证初步试验（SPYRAL HTN-ON MED Pilot）总计招募了来自德国、英国、奥地利、希腊、日本、澳大利亚和美国的80例患者，随机分配至RDN组（38例）或假手术组（42例），术后进行了3年的随访。结果表明，在相似的药物治疗下，从基线到第36个月，随着时间的推移，两组患者的24 h动态血压均呈下降趋势。RDN组的动态收缩压变化为-18.7 mmHg，假手术组则为-8.6 mmHg（调整后差异-10.0 mmHg，95%CI-16.6～-3.3 mmHg，P=0.0039）。此外，该研究还引用了血压达标的目标范围内时间（t i me i n target range，TTR）作为降压效果评估指标。结果显示无论依据诊室血压（≤140mmHg），还是24 h动态血压（≤130mmHg），RDN均可显著提高患者的TTR（28.0%比13.0%，P=0.015；21.0%比10.6%，P=0.030），且这种获益独立于药物治疗之外，存在“Always On”效应。结果表明，与假手术相比，基于射频消融技术的RDN在36个月内产生了具有临床意义的降压效果，独立于抗高血压药物治疗且未发生安全问题。对于血压控制不佳的高血压患者，R DN可实现长期有效稳定降压。这为R DN的应用提供了更全面的循证医学证据［12］。

RADIANCE-HTN SOLO研究［13］是一项多中心随机对照试验，旨在评估轻中度高血压患者在停用抗高血压药物期间使用超声RDN治疗的效果。研究者将停药4周后血压≥135/85 mmHg的患者随机分配至RDN组（74例）和假手术组（72例），结果显示，RDN组患者在12个月内服用较少药物的情况下维持了良好的降压效果（-16.5±12.9）mmHg。假手术组患者在接受超声RDN的交叉治疗后，在2个月及6个月随访中同样表现出了血压显著下降的结果［15］。

GSR研究［14］旨在评估使用美敦力的SPYRAL治疗的降压效果，更突出的是，该研究还关注了主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）。这是一项涉及3 077例患者的大型全球注册研究。3年研究结果显示，在前12个月内血压TTR增加了10%，可降低随后24个月内发生MACE（心血管死亡、心肌梗死和卒中）的概率，提示RDN后持续血压降低预示着临床事件的显著减少。这一结果令人鼓舞，并首次表明血压TTR越长的患者MACE发生率越低。这让人们相信通过RDN降低血压可以改善预后。

一项纳入9项研究的荟萃分析［16］显示，与对照组相比，RDN组患者心脏核磁测量的左心室舒张末容积指数显著降低（-6.7 ml/m2，P=0.07），左心室射血分数显著升高（3.49%，P=0.01），左心室质量指数的差异无统计学意义（-2.59 g/m2，P=0.39）；与RDN术前相比，RDN显著降低了左心室质量指数、左心室舒张末容积指数和左心室收缩末容积指数，而左心室射血分数变化不显著。研究证实了RDN对于左心室不良重构可能有潜在有益作用。这些基于心脏核磁测量的结果以及GSR研究关于MACE的结果提示，除了RDN本身的降压效应以外，其对预后的影响亦十分值得探讨。

关于哪些人群更可能从R D N中获益也是目前亟待研究的领域。GSR 研究［14］随访3年的结果显示，R D N 后有和（或）无慢性肾病患者的24 h收缩压和舒张压降低相似，证明RDN对慢性肾病人群亦是一种有效的抗高血压治疗选择。还有研究证明，与基线心率＜70次/分的患者相比，基线心率≥70次/分的患者R DN术后3个月时平均诊室血压、24 h日间及夜间收缩压下降幅度更为显著，提示基线心率与R DN术后效果相关［17］。关于亚洲人群的数据亦在逐渐完善。一项研究调查了R D N对日本和韩国顽固性高血压患者的降压疗效，结果显示与假手术组相比，R D N组患者术后3个月的2 4 h 动态收缩压下降并无统计学意义（差异-0.1 m m Hg，95%CI-5.5～5.3 mmHg，P=0.971）；与基线相比，家庭和诊室收缩压（差异分别为-1.8 mmHg，P=0.488和-2.0 mmHg，P=0.511）和药物负荷在两组之间没有显著差异［18］。但GSR Korea亚组人群研究［19］证明，RDN在韩国人群中，伴或不伴糖尿病的患者均可通过RDN得到同样有效及安全的降压。以上研究为我们未来如何更精准地筛选对RDN反应良好的人群提供了思路。

亦有研究关注了预测R D N 疗效的因素。SPYRAL HTN-OFF MED Pivotal研究的事后分析［20］显示24 h血压监测所得到的一些脉冲血流动力学参数（如增强指数、增强压力、前波振幅、后波振幅和估测的主动脉波速度）可预测RDN的降压效果。RADIANCE-HTN SOLO系列研究［21］中，研究者观察了患者术后的肾素与醛固酮水平，尽管RDN可使2个月时日间动态收缩压下降，但是肾素和醛固酮浓度均不能预测血压对RDN的反应。RDN降压效果是否取决于减少局部肾内肾素释放，尚需进一步研究。

关于R D N的疗效判断，目前多数临床试验选用了诊室血压、24 h动态血压作为评估标准。SPYRAL HTN-ON MED研究［12］关注了TTR指标。此外，Kandzari等［22］提出药物负荷指数也应当是RDN临床试验需要关注的主要终点之一。这一指数是由抗高血压药物的种类、数量和剂量构成。而我国学者在欧美学者接受这一概念之前已将其运用于SMART研究之中。如何更加科学全面地判断RDN疗效，也是未来的研究方向。

Schmieder等［23］近期发表的基于2 768例患者及1 902位医师的研究展示了患者和医师选择介入手术治疗高血压的意愿。患者中无论是服用0～5个以上抗高血压药物的患者，还是收缩压120～180 mmHg的患者，愿意接受介入方法治疗高血压者都在30%以上。医师推荐患者选择手术的理由是患者血压高或者服用多种药物。但患者选择介入手术的理由则与医师的想法不同，患者选择手术治疗高血压的意愿与其血压高低并无直接关系，从未服用药物或是服用多种以上药物患者更加倾向于手术治疗。

3 小结

本文介绍了RDN治疗高血压的可能机制、治疗技术以及已发表的一些重要临床试验。RDN通过介入消融肾动脉交感神经的方式减弱交感神经活性，从而降低患者的血压水平，其有效性及安全性在一系列随机对照研究中得到了验证。同时，仍有一些问题需要思考并细化研究，例如如何寻找合适患者、如何确认手术终点、如何预测血压应答、RDN能否成为独立的高血压患者的一线治疗方案等，都有待于进一步的探索与研究。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突