肾动脉狭窄血管腔内成形术治疗高血压：现状与展望

牛国晨 闫子光 张碧辉 杨敏 邹英华

肾血管性高血压是由肾动脉狭窄造成的继发性高血压。肾动脉狭窄是继发性高血压最常见的原因之一。在重症高血压患者［即收缩压高于180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压高于100 mmHg］、年轻高血压患者以及同时患有糖尿病的高血压患者中，肾动脉狭窄的患病率可达20%～80%［1］。1978年Grüntzig等［2］报道了第1例球囊扩张治疗肾动脉狭窄。由于腔内成形术治疗具有微创、可重复等优势，从20世纪90年代开始，腔内成形术逐渐代替外科手术成为治疗肾动脉狭窄的首选方法。

1 肾动脉狭窄的病因

肾动脉狭窄的首要病因为动脉粥样硬化，其他病因主要有纤维肌发育不良（f ibromuscular dysplasia，FMD）和多发性大动脉炎。2018年，中国医学科学院阜外医院发表了1999年至2016年基于2 905例肾动脉狭窄患者的病因研究，动脉粥样硬化性病变占比超过80%［3］。

2 肾动脉狭窄的影像学诊断

超声、冠状动脉C T 血管造影（c o m p u t e d tomography angiography，CTA）、磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）及动脉造影均可应用于肾动脉狭窄影像诊断。超声可以检测肾动脉及分支血流信号，同时提供收缩期峰值流速、阻力指数等信息。CTA可以显示肾动脉主干及分支管腔、管壁、肾实质。对部分偏心性狭窄、开口起源于腹主动脉前后、前后位投照时难以充分暴露的病变部位，CTA有自身优势。MRA无电离辐射，三维血管成像可以直观显示肾动脉病变，并可进行肾功能评估。动脉造影是诊断肾动脉狭窄的金标准，必要时可同期进行干预治疗。不同病因所致的肾动脉狭窄，其造影表现也各不相同。

动脉粥样硬化（图1A）：病变累及肾动脉主干开口及近段1/3，多呈偏心性。肾动脉相邻水平的腹主动脉、腹腔动脉及肠系膜动脉等可见沿管壁的钙化斑块、狭窄、闭塞等改变。

FMD分为下述三型。（1）外膜型：相对少见，病变没有特殊性；（2）中膜型（图1B）：可占全部FMD病例的90%，病变呈现“串珠样”改变，病变边缘光滑平整，通常累及肾动脉主干中远段及一级分支；（3）内膜型：不足10%，表现为局限性狭窄。

动脉炎（图1C）：病变累及范围较广泛，多发为动脉炎性病变特点。病变造影形态变化较多，可见节段性动脉管腔狭窄后扩张，狭窄段管壁相对较光滑，向心性狭窄相对较多见。

图1 肾动脉造影下不同病因所致的肾动脉狭窄 A. 动脉粥样硬化病变：左肾动脉开口重度狭窄，腹主动脉可见多发溃疡斑块；B.纤维肌发育不良（中膜型）病变：左肾动脉“串珠样”狭窄；C.动脉炎病变：右肾动脉近中段狭窄90%，病变呈向心性狭窄

3 肾动脉狭窄的血运重建治疗

首先需要指出，对肾动脉狭窄患者药物治疗是核心，包括：（1）针对病因治疗。动脉粥样硬化的病因治疗主要针对危险因素，包括戒烟、降脂、控制血压、抗血小板和降糖治疗等；对于动脉炎患者，如果临床上处于活动期，应考虑使用糖皮质激素等药物抗炎治疗。（2）药物降压治疗。这是肾动脉相关高血压的基础治疗。各类降压药物均可用于控制血压。需要注意的是，对于血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin converting enzyme inhibitor/angiotensin Ⅱ receptor blocker，ACEI/ARB），肾动脉狭窄并非禁忌证，但对于孤立肾动脉狭窄、双侧肾动脉狭窄患者应谨慎使用，需要密切监测尿量、肾功能和血钾。

肾动脉狭窄的血运重建治疗相关研究多是针对动脉粥样硬化性病变。从治疗方式来说，也是以肾动脉支架置入为主。2014年发表的肾动脉粥样硬化病变的心血管事件结果研究（CORAL）［4］入选了947例动脉粥样硬化性肾动脉狭窄（atherosclerotic renalartery stenosis，ARAS）患者，其中459例患者行肾动脉支架置入术，472例单纯药物治疗。中位随访时间为43个月。结果显示，支架治疗组收缩压较单纯药物治疗组下降了2.3 mmHg，但其主要终点不良心血管及肾事件的发生率两组间差异无统计学意义。作为当时最大样本量、多中心临床随机对照试验研究，CORAL研究结果与以单中心、小样本为主的既往研究结论中血压大多明显获益的结果存在不同，是对肾动脉狭窄腔内成形术临床效果的极大质疑。

但CORAL研究也有自身局限性：（1）研究中有部分符合入选标准的患者最终并未纳入研究，而直接接受支架治疗。由于这一部分患者是最有可能从支架治疗中获益的，所以该研究存在入组偏倚。（2）单纯通过血肌酐和估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）评估肾功能有无改善，而不考虑对侧肾代偿作用是欠妥当的。（3）入选患者有过多的临床合并症，3～5年内心血管事件及死亡率过高。

如何从肾动脉狭窄的总体人群中筛选出更可能获益的患者，成为后CORAL时代的研究方向和讨论重点。既往对于肾动脉狭窄病变，手术适应证或预测获益标准主要着眼于理化、影像等客观性指标，如血肌酐、肾长径、实质厚度、动脉狭窄程度、峰值流速、阻力指数等。近年来，关于肾动脉狭窄血运重建适应证的研究一定程度上转向临床。根据肾动脉狭窄患者不同的临床状态，可以分为两类：普危患者和高危患者。所谓普危患者（或称低危患者）是单纯药物或无需使用药物即可控制症状，且肾功能稳定的患者。高危患者是通过药物无法控制症状和（或）肾功能进行性下降的患者，更可能通过腔内成形术获益。

中国医学科学院阜外医院报道5例肾动脉狭窄致心力衰竭患者，其中4例患者有难治性高血压表现、心肌肥厚改变。术后随访，患者纽约心脏病协会（New York Heart Assdciation，NYHA）心功能分级由术前Ⅲ～Ⅳ级恢复至Ⅰ～Ⅱ级，脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）下降，左心室射血分数升高，左心室质量下降，左心室质量指数下降［5］。Ritchie等［6］的研究纳入467例患者，高危患者237例（51%），包括肺水肿37例（7.8%），难以控制的高血压116例（24.3%），肾功能快速下降46例（9.7%），其中58例（24%）接受腔内成形术；低危患者230例（49%），其中69例（30%）患者接受腔内成形术。平均随访3.8年，33%出现心血管事件，18%达到终末期肾疾病诊断标准。对于肺水肿患者，同单纯药物组比较，腔内成形术治疗可以减少死亡率（HR0.4，95%CI0.2～0.9，P=0.01）。对于肾功能快速下降合并难以控制的高血压患者，腔内成形术治疗也可以减少死亡率（HR0.15，95%CI0.02～0.9，P=0.04）和心血管事件（HR0.23，95%CI0.1～0.6，P=0.02）。

Davies等［7］的研究中，对血压控制不佳（服用3种口服降压药物舒张压仍高于90 mmHg）和（或）血肌酐升高（血肌酐≥1.5 mg/dl）的73例孤立肾动脉狭窄患者与242例单侧肾动脉狭窄、对侧肾和肾动脉正常的患者进行比较，两组长期生存率相似。孤立肾动脉狭窄组腔内成形术后82%患者肾功能稳定或改善，说明孤立肾动脉狭窄患者更可能通过腔内成形术治疗获益。

目前基于高危肾动脉狭窄的研究仍以单中心、回顾性为主，并且病例数较少，还缺乏大规模多中心的临床随机对照试验研究结果支持。但就已有的研究来看，在严格掌握适应证的前提下，腔内成形术使高危患者在减少心血管事件方面获益概率更大。对于孤立肾动脉狭窄患者，因其同对侧肾和肾动脉均正常的患者比较，缺乏对侧代偿，潜在风险威胁更高，故可选择更加积极的治疗措施。

相比于动脉粥样硬化病变，FMD及多发性大动脉炎肾动脉狭窄的研究要少很多，也缺乏多中心大数据临床随机对照试验研究结果。有些研究将FMD和多发性大动脉炎肾动脉狭窄病例统称为非动脉硬化性肾血管病（nonatherosclerotic renovascular diseases ，non-ARVDs）。

基于24例多中心FMD肾动脉狭窄的一项研究中，随访7个月，23例（96%）通过球囊扩张，改善了血压（收缩压降低10 mmHg或下降至术前80%）［8］。另一项总计61例FMD患者的研究中，高血压和头痛是患者重要临床表现。患者接受肾动脉腔内成形术，平均随访1年，56例患者血压获益（21例血压治愈，35例改善）［9］。今年发表的Meta分析中，总结了36篇研究中总计1 191例肾动脉狭窄患者数据，接受腔内成形术后37%患者血压达到治愈标准（＜140/90 mmHg），80%患者术后血压改善［10］。

基于23例动脉炎肾动脉狭窄伴高血压患者的一项回顾性研究中，19例接受腔内血运重建，其中11例单纯扩张，8例置入支架（因残余狭窄及夹层），术后血压获益91.3%。平均随访60个月，单纯扩张组再狭窄率9%（1例），支架组再狭窄率62.5%（5例）；单纯扩张组和支架组1年、3年、5年的一期通畅率分别为100%、90.9%、90.9%和62.5%、37.5%、37.5%［11］。Peng等［12］报道的152例肾动脉狭窄患者的研究中，93例单纯球囊扩张，59例置入支架。随访2年，单纯球囊扩张组中血压治愈、改善、未改善率分别为27.4%、63.4%、12.3%，支架组为22.4%、62.1%、15.5%；单纯球囊扩张组通畅率90.1%，支架组为75.6%。

普遍认为动脉硬化性肾动脉狭窄所致的肾损伤大多是不可逆的，肾萎缩难以逆转。非动脉硬化性肾动脉狭窄患者年龄相对较轻，患侧肾功能基础相对较好或“储备”功能较好。一项以肾长径小于10 cm作为入组标准的非动脉硬化性肾动脉狭窄研究中，10例单侧肾动脉狭窄伴高血压患者接受腔内成形术治疗。术前患侧肾长径及健侧长径平均值分别为91 mm和111 mm，随访至术后3个月，患侧长径平均增加5.4 mm，健侧长径减少3.7 mm。显示了此类患者肾缺血部分萎缩的可逆性［13］。

总体而言，基于目前研究，反复心力衰竭、肺水肿、近期患侧肾功能迅速下降、难以控制高血压的高危患者更可能通过腔内成形术治疗获益。而对于非动脉硬化性肾动脉狭窄患者，由于患侧基础肾功能相对较好，接受腔内成形术治疗获益的可能性更高。

4 目前腔内成形术治疗存在的一些问题

4.1 支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）

学术界对于肾动脉ISR的治疗方式尚无明确的统一认识。基于既往冠状动脉疾病的研究结果，载药球囊的使用旨在通过抑制血管内皮过度增生（修复），以期获得较好的通畅率。Sgueglia等［14］较早报道了1例使用载药球囊治疗ISR，并通过腔内超声记录扩张后的内膜情况，随访6个月效果满意。多种治疗方式联合使用，是载药球囊的另一应用场景。Di Palma等［15］报道1例震波球囊（Shockwave Balloon）结合载药球囊治疗ISR，腔内超声显示支架内近端严重钙化。术者使用震波球囊联合载药球囊进行扩张，腔内超声显示效果满意，术后4个月复查CTA管腔通畅。

4.2 载药支架

对于载药支架，Zeller等在2006年至2007年发表了数篇关于这种器械在肾动脉狭窄领域的应用研究。被学术界引用较多的一篇研究中，总计56例肾动脉ISR患者（65处病变），接受再次腔内成形术治疗［16］。根据不同治疗方式，分为普通球囊扩张、裸金属支架置入、药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）置入三组。平均随访53个月，21处病变发生ISR，普通球囊组7/19处（37%）、裸金属支架组14/42处（33%）、DES组0/4处（0%）。且直径较小的血管更容易发生ISR：直径3～4 mm者4/7处（57%），5 mm者11/26处（42%），6 mm者5/25处（20%），7 mm者1/7处（14%）。Bradaric等［17］报道一组298例患者338处动脉硬化性肾动脉狭窄，根据支架选择不同分为裸金属支架组163处病变（48%），DES组175处病变［52%，其中55处（31%）为裸金属支架-DES混合技术］。术后12个月，以ISR＞50%为标准，裸金属支架组和DES组狭窄率分别为18.6%和7.2%（P=0.031）。

4.3 小直径肾动脉狭窄

如前Zeller研究所示，支架治疗小直径肾动脉狭窄病变通畅率相对低一些。Lederman等［18］一项300例患者358处肾动脉狭窄病变接受支架治疗的研究显示，以直径4.5 mm为标准，较细的肾动脉通畅率低。Rosławiecka等［19］的回顾性研究中，总结了210例患者248处病变，多因素分析显示，置入支架后，直径≤5 mm的肾动脉更容易出现再狭窄（HR2.76）。郑斌等［20］报道使用冠状动脉西罗莫司洗脱支架治疗小直径肾动脉狭窄，26例患者共置入32枚冠状动脉西罗莫司洗脱支架（3.0～4.0 mm），中位随访12个月，末次随访与术前相比，6例（23.1%）患者血压改善，3例（11.5%）患者肾功能改善，3例（11.5%）患者肾功能减退；26例患者中出现了2例ISR。Jundt等［21］的研究中统计了37例患者39处动脉硬化性肾动脉狭窄病变，一期使用载药支架进行治疗，根据肾动脉直径分为≤3.5 mm和＞3.5 mm两组。免于肾动脉ISR平均时间为992 d，总计11/37处（29.7%）发生ISR。两组通畅率差异无统计学意义。

4.4 累及分叉部位病变

从病变部位来看，动脉硬化性肾动脉狭窄主要位于肾动脉主干开口及起始段，而非动脉硬化性肾动脉狭窄更易累及肾动脉分叉部或中远段，对大多数累及分叉部位病变的治疗也是以球囊扩张为主。Li等［9］所述61例FMD肾动脉狭窄患者中，40例病变位于肾动脉主干，21例累及分叉部。21例累及分叉部病变患者都单纯使用球囊扩张，未使用切割球囊及支架，未形成限流性夹层，并发症风险与肾动脉主干病变组差异无统计学意义。平均随访11+个月，8例（31.8%）患者血压达到治愈标准，11例（52.4%）患者血压改善，血压获益比例90.5%。4年通畅率65.7%，低于肾动脉主干病变组的82.4%。

4.5 肾动脉狭窄血管腔内成形术后抗血小板治疗

同其他外周动脉疾病一样，肾动脉狭窄血管腔内成形术后以抗血小板治疗为主。动脉粥样硬化是肾动脉狭窄最主要病因，抗血小板药物的使用，与减少心脑血管缺血性疾病相一致。2009年至2014年国际学术界较有影响力的3个临床随机对照试验STAR［22］、ASTRAL［23］及CORAL［4］研究中，大多数患者都接受抗血小板药物治疗。此后的RADAR研究［24］也明确指出肾动脉狭窄血管腔内成形术后患者接受双联抗血小板治疗，但并未针对发生主要不良心脑血管事件（major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCE）的患者调整、改变抗血小板治疗方案。

查询心血管造影和介入联合会（Society for Cardiovascular Angiography and Interventions，S C A I）、美国心脏病学会/美国心脏协会（American College of Cardiology/ American Heart Association，ACC/AHA）、欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）指南相关部分及更新，发现均未述及患者如合并心血管疾病抗血小板方案有无调整及依据。部分文章述及此点时也是指出抗血小板治疗应该作为“最佳药物治疗（best medical treatment，BMT）”的一部分。而学术界的相关证据是“scarce（缺乏的）”。不得不说，这点是肾动脉狭窄研究领域的一个较大缺陷。

2017年，我国发布了《肾动脉狭窄的诊断和处理中国专家共识》［1］，其中针对术后抗血小板治疗给出如下建议：患者常规予以双联抗血小板治疗（阿司匹林100 mg/d联合氯吡格雷75 mg/d）。双联抗血小板治疗于术前3 d开始，大部分患者选用裸金属支架，需维持至术后3个月，随后一种抗血小板药物长期维持；少部分患者选用药物支架，需适当延长维持时间，一般建议半年以上。

4.6 其他问题

近年来，围绕肾动脉狭窄血管腔内成形术进行了很多研究，但仍有一些问题亟待解决。

（1）对于肾动脉ISR，学术界尚无定论。从外周动脉治疗来看，“管腔获得”非常重要，对于小直径肾动脉来说，更是如此。临床中在下肢动脉硬化闭塞症腔内治疗领域，多种减容技术已广泛应用于临床，可实现较好的管腔获得。这些技术在肾动脉ISR领域还鲜有报道。（2）腔内技术角度，如血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）与光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）等技术，可以直接扫查病变局部，对于局限性“膜”状病变、支架边缘内膜形态、预期单纯扩张病变等具有更全面的影像学评估。测压导丝更是能够量化评估狭窄段近远端压力差异。这也为筛选更可能从腔内成形术中获益的患者提供新的思路和证据。（3）更准确把握肾缺血，并进行及时血运重建的时机是患者能否获益、改善预后的关键。临床需要更为敏感、能早期发现肾缺血的检查方法。笔者科室团队通过核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）探索缺血性肾功能评估，取得一定研究成果，依赖血氧水平的MRI（blood oxygen level dependent magnetic resonance imaging，BOLDMRI）可以发现早期肾缺血［25］。

近年来，有研究提出健侧“储备肾功能”概念，为评估腔内成形术后肾功能获益提供了新的思路，有助于未来建立更为全面的评估体系。在可以预见的相当一段时间内，从肾动脉狭窄人群中如何筛选最可能获益人群仍将是学术界探讨的重点和热点。高危患者的筛选标准，仍需要大规模多中心临床随机对照试验支持。随着影像学相关检查及其他技术手段的日益进步，也必然会有更为有效的、与临床结合的评估标准，协助和指导临床筛选患者。从手术本身来看，载药器械及可能应用的减容技术也会带来更理想的一期及累计通畅率。超声造影、CT灌注及MRI等影像学技术进步，也将为临床更及时发现肾早期缺血提供帮助，最大限度保护患者肾功能，改善肾获益。

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